[发明专利]一种青藤碱在制备治疗光敏性皮炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物研发领域，具体地说，涉及一种青藤碱在制备治疗光敏性皮炎药物中的应用。

背景技术

光敏性皮炎(photoallergic dermatitis)是比较常见的皮肤疾病，由阳光中的紫外线照射引起或者加重。光敏性皮炎患者多具有光过敏史，通常在日晒后1-2天发病，表现为面部、颈部和颈前“V形区”及上肢伸侧小丘疹、水疱疹并自觉痛痒难耐，严重者可呈湿疹样改变。光敏性皮炎根据病变的范围可分为接触性光敏性皮炎和系统性光敏性皮炎，如未能及时有效地治疗可发展为慢性光敏性皮肤病。系统性光敏性皮炎是在接触性皮炎的基础上，又发生全身性“再暴露”而产生的系统过敏症状，不仅涉及皮肤炎症，还可以伴有头痛、关节痛、腹泻及呕吐等全身症状，并可引起血管炎症样损伤，这种情况虽然少见，但可以给患者造成严重后果，必须给予足够重视。光敏性皮炎可以长期反复发作，不仅给患者带来高昂的医疗费用，并且严重影响他们的生活质量。光敏性皮炎的本质是光变态性反应。近年来，光敏性皮炎在全世界发病率都呈上升趋势，研究表明，光敏性皮炎的发病率与海拔呈正相关，与纬度呈负相关，云南省地处云贵高原，海拔高且纬度低，阳光中的紫外线强，其发病率高于国内其它地区，而在云南省内香格里拉地区发病率明显高于元江、昆明等地区。

光变态性反应是一个复合性的过程，涉及到固有免疫和获得性免疫中多种细胞和分子间的相互作用。光变应原(photosensitizer)是引起光敏性皮炎的始动因子，其吸收紫外光(UVA or UVB)的能量后形成光敏化物质或者光敏化产物，并与大分子物质(如蛋白质)结合形成半抗原－蛋白质结合物，成为完整的抗原或新光过敏原(photoallergen)，它们启动免疫系统损伤皮肤是形成光敏性皮炎的主要机制。日常生活中能够引起光敏性皮炎的光变应原种类繁多，很多食品和化学物品都可能成为光变应原。受地理位置(日照)、生活习惯和劳动生产等因素的影响，各地光变应原的种类和数目不完全相同。随着社会发展和技术进步，新的化合物不断出现在人们的生活中，使光变应原的种类也不断发生变化，这些化合物在方便和丰富了人们生活的同时也大大增加了光敏性皮炎的风险。

光敏性皮炎形成对皮肤的损害，胸腺基质淋巴细胞生成素(thy mic stromal lymphopoietin，TSLP)激活树突状细胞(dendritic cells,DCs)并诱导产生细胞毒性T细胞(cytotoxic T-lymphocyte,Tcl)对皮肤的损伤是过敏性皮炎发生的重要机制，同时，我们在前期的研究中也发现光敏性皮炎形成后，TSLP基因及蛋白表达明显增加。TSLP是一种四螺旋束结构的细胞因子，有文献报道TSLP属于IL-2细胞因子家族I类细胞因子，也有报道称其是一种新的IL-7样细胞因子，炎症反应时广泛表达在肺、皮肤和内脏的上皮细胞以及胸腺髓质、粘膜淋巴结和扁桃体等组织，在过敏性皮炎的角质化细胞内存在过度表达。光敏性皮炎发生时，光过敏原刺激皮肤上皮细胞、成纤维细胞和肥大细胞等产生TSLP。研究发现，小鼠TSLP可以刺激早期B淋巴细胞和T淋巴细胞增殖和分化，但人的TSLP只能刺激CD11c⁺DCs，不能激活其它抗原递呈细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤(natural killer,NK)细胞等发挥免疫学作用，这是因为人类的CD11c⁺DCs的IL-7受体α(IL-7Rα)和TSLP受体(TSLPR)的mRNA有一条共表达链，而其它类型的细胞没有。TSLP可与CD11c⁺DCs上的TSLPR和IL-7Rα结合，但由TSLP-TSLPr复合物的亲合力和稳定性远比TSLP－IL-7Rα大，因此在通常情况下，TSLP主要通过TSLPR激活CD11c⁺DCs。被激活的TSLP-DCs表达II型主要组织相容性复合物(main histocompatibility complex，MHC-II)和I型主要组织相容性复合物(main histocomp atibility complex，MHC-I)，并可同时激活CD4⁺和CD8⁺辅助T细胞介导的过敏性炎症。CD8⁺T淋巴细胞在过敏性疾病的发病和恶化中的作用自从发现了特异抗原性CD8⁺T淋巴细胞后得到了极大的重视。TSLP-DCs能够使DCs生成CD40L诱导CD8⁺T淋巴细胞形成具有明显细胞毒性的效应性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T-lymphocyte,Tcl)，并且分泌高浓度的γ－干扰素(interferon-γ,INF-γ)、IL-5和IL-13的淋巴细胞。IL-5和IL-13在体外实验中均发现能诱导嗜酸性细胞增多并产生IgE抗体发挥免疫学效应。TSLP-DCs通过MHC-II激活CD4⁺T辅助淋巴细胞产生大量的INF-γ进一步加强Tcl的细胞毒性(见图1)。TSLP-DCs还能刺激CD8⁺T淋巴细胞产生2型细胞因子(type 2cytokine)，它在过敏性炎症反应中是急性和慢性两种免疫损伤的转换开关，急性损伤性炎症损伤时，它推动INF-γ升高；而在慢性损伤时则使Tcl数量增加及细胞毒性增强。但是在过敏性皮炎中，2型细胞因子既能够升高INF-γ的浓度也能增加Tcl的数量及其细胞毒性，形成免疫损伤的恶性循环是过敏性皮炎造成严重的湿疹样损伤的关键病因。在过敏性皮炎的炎症反应中出现的IL-5、IL-13和INF-γ除引起细胞毒性损伤外，还能放大并维持这种免疫反应，引起组织损伤进一步加重。