[发明专利]一种1/4水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物

说明书

本发明公开了一种1/4水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物，每摩尔盐酸头孢甲肟含1/4摩尔水。以7氨基头孢烷酸(7ACA)为起始原料，先在C‑3位与5‑巯基‑1‑甲基‑1H‑四氮唑(MMT)反应生成3‑(1‑甲基‑1‑四氮唑‑5H基)硫甲基‑7‑氨基头孢霉烷酸(7ACT)，再在C‑7位和MAEM反应合成头孢甲肟，再与盐酸成盐，得到1/4水盐酸头孢甲肟化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的1/4水盐酸头孢甲肟化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及一种1/4水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物。

背景技术

头孢甲肟(cefmenoxime)为日本武田20世纪70年代研发的第三代头孢菌素，1983年在日本上市，以后相继在美、韩等国上市，凭借其广谱的抗菌活性和对β-内酰胺酶高稳定性，广泛用于敏感菌所致的各种感染性疾病的治疗。

头孢甲肟属细胞壁合成抑制剂，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，明显强于第一代的头孢唑啉，对流感噬血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。

盐酸头孢甲肟是以7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA，英文名：7-amino-cephalosporanic acid)的C₇和C₃位同时改造，再经盐酸制得。早期文献对C₇-位改造也进行了多种试验方案，根据头孢甲肟的文献分析：早期氨噻肟侧链是在7-ACA的C₇-位上先接上乙酰乙酸后经亚硝化甲基化，环合等多步反应而成C₇位中间体，此类合成极不合理。也有文献报道直接使用2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯与7-ACA在95％乙醇中反应生成头孢噻肟酸，然后与5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑反应制得盐酸头孢甲肟。以前盐酸头孢甲肟的合成工艺路线长，工艺复杂，使用的有机溶剂转化率低，溶剂不容易回收，需要经过吸附等其他分离手段，不是采用单一的重结晶方法，制得的晶型不好，不容易分离干燥。

本发明致力于解决合成路线过长，工艺复杂，有机溶剂使用过多等问题，提高产品的转化率，制备单一晶型的盐酸头孢甲肟化合物，其工艺路线简单，合成收率高，降低了生产成本，采用重结晶的方法制备晶体，适合工业化生产。通过充分考察合成工艺中搅拌的反应温度、物料之间的摩尔比、反应时间等因素对结晶的影响，得到了一种产品转化率高，热稳定性好的盐酸头孢甲肟化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明公开了一种新的盐酸头孢甲肟的溶剂化物，更具体的为1/4水盐酸头孢甲肟化合物，即每摩尔盐酸头孢甲肟化合物含1/4摩尔水，分子式为(C₁₆H₁₇N₉O₅S₃)₂·HCl·1/4H₂O，分子量为1064.09，结构式如下：

本发明所述的1/4水盐酸头孢甲肟化合物，包括步骤为：以7氨基头孢烷酸(7ACA)为起始原料，先在C-3位与5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑(MMT)反应生成3-(1-甲基-1-四氮唑-5H基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸(7ACT)，再在C-7位和MAEM反应合成头孢甲肟，再与盐酸成盐，得到盐酸头孢甲肟化合物；具体方法如下：