[发明专利]一种33/4水头孢曲松钠化合物

说明书

本发明提供了一种3³/₄水头孢曲松钠化合物及其制法，每摩尔头孢曲松钠含3³/₄摩尔水。本发明的3³/₄头孢曲松钠化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、热力学稳定，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种3³/₄水头孢曲松钠化合物及其制法。

背景技术

头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium)是半合成的第三代头孢菌素类药物，由瑞士Roche公司在1978年研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年获得FDA认证。

头孢曲松钠是半合成的第三代头孢菌素类药物，于1982年首次在瑞士上市，1984年12月21日获得FDA认证，1996年专利到期。较其它头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7～9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点。临床主要用于下呼吸道感染、尿路及胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤组织感染、骨关节感染及手术感染和手术期感染预防。

目前国内的头孢曲松钠同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。

为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢曲松钠显得尤为重要。

本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢曲松钠的制备过程中，用于解决头孢曲松钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种粒度分布可调且分布集中、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢曲松钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明的目的在于提供了头孢曲松钠的一种新的溶剂化物，更具体的为3³/₄水头孢曲松钠化合物，即每摩尔头孢曲松钠含3³/₄摩尔水，分子式为C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S₃·3³/₄H₂O，分子量为666.10，结构式如下：

本发明所述的3³/₄水头孢曲松钠化合物，制备包括下列步骤：

向反应器中加入纯化水，称取头孢曲松钠粗品、EDTA-2Na、焦亚硫酸钠依次加入反应器中，室温下搅拌至溶解；向其中加入活性炭，搅拌，过滤；用酸调节滤液pH，向其中加入醋酸钠，搅匀，控温；缓慢滴加甲醇，待甲醇滴加完毕，迅速加入晶种，控温，静置析晶，过滤，用甲醇洗涤滤饼，真空干燥，得3³/₄水头孢曲松钠化合物。

作为本发明一优选实施方案，上述步骤中，

各步反应搅拌速度为300～800r/min；优选400～500r/min。

纯化水和头孢曲松钠粗品的质量比为1：0.1～0.5；优选1：0.2。

用酸调节pH值为1～5；优选3～4。

加入醋酸钠后控制温度为20～40℃；优选22～25℃。

甲醇和滤液的体积比为3～5:1；优选4：1。