[发明专利]一种3‑碘‑5‑甲氧基吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及到3-碘-5-甲氧基吡啶（CAS：873302-36-4）的合成。

背景技术

3-碘-5-甲氧基吡啶作为医药中间体得到广泛应用。2015年，Mao Chen等首次在应用化学杂志上报道了以3-溴-5-甲氧基吡啶为原料，碘化亚铜作为催化剂，利用Continuous-Flow技术的合成方法。但是迄今为止，关于其经过重氮化反应的合成方法未见公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-碘-5-甲氧基吡啶的合成方法， 主要解决简化其合成方法的技术问题。

本发明的技术方案为：一种3-碘-5-甲氧基吡啶的合成方法，其特征是包括以下步骤：3-氨基-5-甲氧基吡啶、硫酸溶液冰盐浴下加入亚硝酸钠进行亚硝酸反应，生成重氮盐；加入碘化物，重氮盐的重氮基被碘负离子取代，反应液用强碱溶液碱化调pH =8-9，然后乙酸乙酯萃取， 旋干，粗产物经过色谱柱纯化，得到目标产物1：3-碘-5-甲氧基吡啶。

合成线路如下：

。

上述反应中，3-氨基-5-甲氧基吡啶、1.6 M硫酸溶液冰盐浴下加入亚硝酸钠，3-氨基-5-甲氧基吡啶在1.6 M硫酸溶液中和生成的亚硝酸反应时间为5-15分钟，优选反应时间为10分钟；反应温度为-10-0℃，优选反应温度为-5℃；所述碘化物为碘化钾，重氮盐和碘化钾反应时间为10-20分钟，优选反应时间为15分钟；反应温度为-10-0℃，优选反应温度为-5℃；反应液用2 M氢氧化钠溶液碱化。

本发明的有益效果是：和已报道的方法相比，反应条件简单，目标产物和原料容易通过色谱柱分离，得到高纯度的目标产物。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：

向三口烧瓶中加入3-氨基-5-甲氧基吡啶（10.0 g, 80.6 mmol），1.6 M硫酸溶液（200 mL）；在-5℃加入亚硝酸钠（6.0 g, 88.6 mmol）。 反应液-5℃搅拌10分钟。在-5℃加入碘化钾（40.0 g, 242 mmol）水溶液（100 mL），-5℃搅拌15分钟。反应液用2 M的氢氧化钠溶液碱化至pH等于8-9， 加入水（100 mL），乙酸乙酯萃取（100 mL x 3）;有机相合并，用饱和亚硫酸氢钠溶液 （100 mL）和饱和食盐水（100 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干，粗产品经过硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯体积比 = 40:1），得到白色固体，目标化合物1 （10.2 g, 43.4 mmol, 48 %）。¹H NMR (300 MHz, D₂O) 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 3.82 (s,3H) ppm；LC-MS (ESI): m/z 236.3 [M+H]⁺。

实施例2，步骤1：3-氨基-5-甲氧基吡啶在1.6 M硫酸溶液中和亚硝酸钠反应时间为5分钟，反应温度为0℃；重氮盐和碘化钾反应时间为10分钟，反应温度为0℃，其余同实施例1。

实施例3，步骤1：3-氨基-5-甲氧基吡啶在1.6 M硫酸溶液中和亚硝酸钠反应时间为15分钟，反应温度为-10℃；重氮盐和碘化钾反应时间为20分钟，反应温度为-10℃，其余同实施例1。