[发明专利]一种氧头孢母核中间体的制备方法、其溶剂化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种氧头孢母核中间体的制备方法、其溶剂化合物及制备方法。本发明采用氯代反应制备该氧头孢母核中间体，选择特定的催化剂，不需额外添加有机碱就能在快速反应，反应温度低，副产物少，所得产品质量高。本发明还涉及该中间体在含有乙腈的溶液中结晶，能与乙腈形成一种新的溶剂化合物，结晶颗粒大，稳定性好，便于过滤和贮存，产品收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及抗菌素药物制备技术领域，特别涉及一种氧头孢母核中间体的制备方法和其溶剂化合物及制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

氧头孢烯类抗生素如拉氧头孢、氟氧头孢等因其特殊的结构，对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用。此外，由于此类抗生素耐β-内酰胺酶的性能强，微生物对该品很少发生耐药性。氧头孢烯类抗生素如拉氧头孢化合物，一般涉及关键中间体3-氯甲基化合物(Ⅳ)的合成。

其中，R为H或甲基。

现有的氧头孢烯类抗生素的关键中间体3-氯甲基化合物(Ⅳ)的完整合成方法，只有在US4366316和Tetrahedron Letters 1980,Vol 21,351-354中有相关报道，其路线都是先在低温/光照条件下加成氯代，再与有机或无机碱作用消除3位的氯，从而生成3-氯甲基化合物(Ⅳ)，如下式所示：

其中，R₁为头孢菌素化学领域常用的酰基残基，R₂为羧基保护基。

该路线第一步加成氯代需要在光照条件下完成，光反应一般需要特殊的价格昂贵的光反应设备，并且光在溶剂中能量会衰减，导致反应不均匀且速度很慢，原料难以转化完全，还容易发生烯丙位取代，产生较多副产物。另一方面，两步反应均须维持在低温-30℃～-20℃，能耗大，收率较低(50％-55％)。

此外，结晶溶剂方面专利US4366316用的是甲醇，非专利文献TetrahedronLetters 1980,Vol 21,351-354中是先柱层析再重结晶，且没有说明具体结晶溶剂，但其产品的核磁¹H-NMR数据中没有乙腈的相关H的化学位移，可以确定其产品不是用乙腈来结晶的。这种条件下，所得产品是不带溶剂化合物的，它存在问题有结晶损失大，收率低(60％-65％)。且结晶颗粒很细，过滤时过滤速度很慢，过滤困难。不利于工业化生产。

专利JPS5967289A及CN1980939A对第一步的氯代工艺进行了改进，用催化剂和缚酸剂代替了光照，具体路线如下：

相比光照条件，反应条件温和了很多，只是反应所用的催化剂，选自三苯基膦、三苯氧膦、亚磷酸三乙酯、对苯二酚等有机物。会在后续产品中引入有机杂质，影响产品质量。此外，反应过程中需要加入有机碱(吡啶、哌啶、2甲基吡啶等)等缚酸剂，氯气与有机碱在一定程度上产生副反应，也会在后续产品及废水中引入有机杂质，影响产品质量和增加废水的处理量。

发明内容

本发明提供了一种收率和产品质量高的氧头孢母核中间体的制备方法和其溶剂化合物及制备方法。该方法环保经济，生成的溶剂化合物稳定性好，便于运输和贮存，适于工业化生产。

一种氧头孢母核中间体的制备方法，包括以下步骤：

a)在有机溶剂中，3-位亚甲基化合物(Ⅰ)与氯气在催化剂的作用下生成氯代中间体；

所述氯代中间体含有二氯代化合物(Ⅲ)和三氯代化合物(Ⅱ)，其中，二氯代化合物(Ⅲ)为主要产物，三氯代化合物(Ⅱ)为少量；

b)氯代中间体中的三氯代化合物(Ⅱ)经还原剂还原得二氯代化合物(Ⅲ)；

c)二氯代化合物(Ⅲ)在碱作用下生成氧头孢母核中间体(Ⅳ)；