[发明专利]一种制备α-溴代-3;4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的新方法

说明书

本发明公开了一种制备片螺素类生物碱合成关键中间体α‑溴代‑3,4‑二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的方法。和甲酯及其类似物的方法。1)以1，2‑二甲氧基苯(CAS:91‑16‑7)和草酰氯甲酯(CAS:5781‑53‑3)为起始原料，在三氯化铝条件下反应，得到3‑(3,4二甲氧基苯基)‑二羟醋酸甲酯(CAS:38209‑58‑4)，通过氢氧化钠碱水解，得到3‑(3,4二甲氧基苯基)‑二羟醋酸(产物Ⅰ)；2)产物Ⅰ与三氯乙醇在二环己基碳二亚胺(DCC)下反应，得到3‑(3,4二甲氧基苯基)‑二羟醋酸三氯乙醇酯(产物Ⅱ)；3)利用硼氢化钠还原产物Ⅱ，得到α‑羟基‑3,4‑二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯(产物Ⅲ)；4)产物Ⅲ与溴化磷酰反应，得目标产物α‑溴代‑3,4‑二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯。本发明的制备方法步骤少，工艺简便，无需贵金属催化、产率较高。

技术领域

本发明涉及一种制备片螺素类生物碱合成关键中间体α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的方法。

背景技术

片螺素类生物碱Baculiferin L(见下式)是在2010年由中国学者首次从海绵Iotrochota baculifera中分离鉴定的具有显著抗HIV活性的化合物(Guotao Fan，WenhanLin,et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry，2010，18，5466–5474)。该化合物具有较好的新型抗艾滋病药物开发潜力，但受限于原料药来源于海绵动物，严重限制了其药效学等的深入研究。Baculiferin L的全合成路线已经由中国学者摸索成功，并成功实现了在实验室条件下10克级以下Baculiferin L的制备纯化(Qingjiang Li,Aili Fan,et al.OrganicLetters，2010，12，4066-4069)，而α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯是化学全合成Baculiferin L的一个关键性中间体，其制备工艺的优化对于Baculiferin L的规模化制备效率的提高具有重要意义。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种合成α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的新方法，具体包括：

1)以1，2-二甲氧基苯(CAS:91-16-7)和草酰氯甲酯(CAS:5781-53-3)为起始原料，在三氯化铝条件下反应，得到3-(3,4二甲氧基苯基)-二羟醋酸甲酯(CAS:38209-58-4)，通过氢氧化钠碱水解，得到3-(3,4二甲氧基苯基)-二羟醋酸(产物Ⅰ)；

2)产物Ⅰ与三氯乙醇在二环己基碳二亚胺(DCC)下反应，得到3-(3,4二甲氧基苯基)-二羟醋酸三氯乙醇酯(产物Ⅱ)；

3)利用硼氢化钠还原产物Ⅱ，得到α-羟基-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯(产物Ⅲ)；

4)产物Ⅲ与溴化磷酰反应，得目标产物α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯。

附图说明

图1.α-溴代-3,4-二甲氧基苯乙酸三氯乙醇酯的合成路线图。

具体实施方案：

本发明所公开的技术内容，是为了让本领域技术人员更好的理解本发明的实质，下述实施方案仅作示例。

1公斤的草酰氯单甲酯和3升的DCM加入到10升的反应瓶，干冰丙酮冷却，冷到0度左右，1160克的三氯化铝分批加入，有升温，溶液变红；最高温度10度；搅拌半小时；冷至零度，滴加1000克的3,4-二甲氧基苯的DCM(1升)溶液，升温很明显，控制温度10-15度；滴完后TLC薄层层析跟踪反应，5小时后基本反应完全；可能有5％以下的原料残余。

准备3公斤的冰水，将反应液缓慢倒入冰水中，开始时放热很剧烈，搅拌要快，猝灭完后搅拌1小时，分液，DCM层饱和食盐水1500mL洗一次,干燥浓缩，得到中间体B-1粗品1.71公斤。