[发明专利]重组抗PD‑L1全人单克隆抗体的液体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及生物制剂领域，特别是涉及一种稳定的重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液体制剂。

背景技术

PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28家族成员。PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字programmed cell death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。以PD-L1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。

正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡-配体1(PD-L1)结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

近日，在2016年美国癌症研究协会(AACR)上关于癌症治疗的临床进展中提出使用抗PD-1抗体药物Pembrolizumab作为一线系统治疗可诱导高级别默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)的高反应性。PD-1抗体又重新回到大家的视野，PD-1抗体是当前备受瞩目，广为关注的一类肿瘤免疫疗法，也是肿瘤免疫疗法中的主力军。2015年12月，美国第39届总统吉米·卡特在接受靶向放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA治疗后发表声明说，医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤(Melanoma)或新的癌细胞，这成功引起广泛关注同时彰显了PD-1免疫疗法在肿瘤治疗方面的潜力。

蛋白质(抗体等)的液体制剂适合于非肠道给药，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下注射等给药方式。但蛋白质在溶液中易形成凝聚物和颗粒，这一直是开发非胃肠道给药蛋白产品的一个难题。尤其是对于公开号CN106432501A专利中的PD-L1全人单克隆抗体，试验发现其在溶液状态下非常容易形成凝聚物，难以得到稳定的液体制剂。因此，开发重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液态制剂首先需要解决抗体的稳定性问题。稳定的蛋白制剂是该制剂中的蛋白质在储藏期能基本上保持其物理稳定性、化学稳定性和生物稳定性的制剂。现有技术中测定蛋白质稳定性的方法有多种，主要是测定在所选温度所选时间内的稳定性。稳定的抗体液态制剂一般要求在冷藏温度下(5±3℃)至少12个月未观察到显著变化的抗体液态制剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种稳定的重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液体制剂。重组抗PD-L1全人单克隆抗体在这个制剂处方中稳定性好，并且给药方便。本发明所涉及重组抗PD-L1全人单克隆抗体为公开号CN106432501A专利中的抗体。

一种稳定的重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液体制剂，含有重组抗PD-L1全人单克隆抗体、缓冲液、稳定剂、渗透压调节剂和表面活性剂。

各组分较佳浓度为，重组抗PD-L1全人单克隆抗体的浓度为10-50mg/mL；所述缓冲液的浓度为10-50mM；所述纯度稳定剂的浓度为50-250mM；所述渗透压调节剂的浓度为20-100mM；所述表面活性剂的浓度为0.005-0.05wt％，溶液的pH值为5.0-6.0。

所述的重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液体制剂，其中缓冲液为醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、组氨酸缓冲液之一，优选的缓冲液为组氨酸-盐酸组氨酸缓冲液，浓度为20mM。

所述的重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液体制剂，其中稳定剂为蔗糖、甘露醇、甘氨酸之一。优选的稳定剂为甘露醇，浓度为150mM。

所述的重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液体制剂，其中渗透压调节剂为氯化钠，浓度为45mM。

所述的重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液体制剂，其中表面活性剂为聚山梨酯80，浓度为0.01wt％。

所述的重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液体制剂，其中重组抗PD-L1全人单克隆抗体的浓度为30mg/ml。

所述的重组抗PD-L1全人单克隆抗体的液体制剂，溶液的pH值为5.5。