[发明专利]DSPE-PEG聚合物作为口服和经肺吸收促进剂的应用

说明书

本发明公开了DSPE‑PEG聚合物作为口服和经肺吸收促进剂的应用。DSPE‑PEG聚合物作为吸收促进剂，能显著提高水溶性大分子难吸收药物口服和经肺吸收；同时，毒性考察结果显示DSPE‑PEG聚合物对口服和肺部吸收部位黏膜无明显损伤，因此DSPE‑PEG聚合物是安全的吸收促进剂，可应用于大分子药物口服和经肺吸收制剂中，用于改善水溶性大分子难吸收药物，尤其是蛋白肽类药物口服和经肺吸收的生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及DSPE-PEG聚合物作为口服和经肺吸收促进剂的应用。

背景技术

近年来，随着生物技术及基因技术的迅猛发展，生产出了大量的生物大分子药物，主要包括蛋白质、多肽、核酸、疫苗、抗体等，多用于治疗肿瘤、肝炎、神经退行性疾病、心脑血管疾病、免疫性疾病等重大疾病。这类药物与化学药物相比，具有作用靶点专一，特异性强，不良反应少，药效强等特点，在疾病的预防和治疗中应用越来越广泛。但是，这些药物在具有良好活性的同时也存在着局限性。蛋白质、多肽类药物一般在体内不稳定，易被体内的酸和蛋白酶水解而降解；脂溶性低、分子量大、透过生物膜屏障能力弱等，最终导致这些药物给药后很难被吸收。故临床应用多以注射途径为主，但长期频繁注射给药所造成的肌体损伤及精神、经济压力往往令患者难以承受。因此对该类药物非注射给药途径的研究意义重大。

长期以来，口服给药因其简便、患者顺应性好、可接受程度高而引人关注。同时，经肺给药是一种非侵入性的给药途径，具有吸收面积巨大，毛细血管丰富，肺泡腔至毛细血管腔间转运距离极小，患者耐受性高等众多优势，也逐渐应用于非注射给药途径中。

目前，提高大分子难吸收药物生物利用度研究主要通过以下途径：(1)通过对药物进行适当的结构修饰制成前体药物，或与大分子载体蛋白或聚合物结合，以增加药物的脂溶性，提高跨膜性能，减少酶解，从而提高生物利用度；(2)开发新剂型，采用兼具显著的免疫反应、优良的组织相容性及生物降解性的新型材料制成微粒剂等亦可避免和降低胰岛素、降钙素等多肽类药物受体内酶的降解，同时增强黏膜渗透性等，提高药物吸收；(3)应用吸收促进剂，以提高药物稳定性，膜渗透性，从而增加水溶性大分子药物生物利用度。但是，通过设计合成前体药物改变药物的物理化学特性以增加其脂溶性和代谢稳定性，具有不同的研究与批准进入临床试验应用的程序，且对此类前体药物目前局限于仅对其结构或少数基团的修饰，对于具有复杂结构的大分子亲水性药物作用有限；微粒剂需要高分子物质作为骨架材料，而生物组织相容性好又可生物降解的载体种类有限，且这些载体的体内代谢动力学也还需要进一步系统研究，从而在一定程度上限制了其在实践中的广泛应用。

为提高难吸收药物生物利用度而进行的吸收促进剂研究是众多的研究方法中较为简便、经济、安全的方法之一，也是目前药剂学研究的一个主要热点。到目前为止，文献报道的吸收促进剂大概可归纳为以下两类：一类是小分子类吸收促进剂，包括中链脂肪酸钠盐、胆酸盐、环糊精及其衍生物、表面活性剂、螯合剂及其他小分子物质如NO供与体、酰基肉碱、杆菌肽等；另一类是聚合物类吸收促进剂，包括阳离子聚合物、阴离子聚合物以及巯基聚合物等。众多研究结果表明，上述吸收促进剂均能显著改善难吸收药物在各给药部位的吸收，但随着其吸收促进作用的增强，这些吸收促进剂对吸收部位的黏膜损伤也逐渐增大，从而限制了这些吸收促进剂在药物制剂中的应用。因此，筛选出一种既能显著改善难吸收药物的吸收，又不会对吸收部位黏膜造成损伤的优良的吸收促进剂是当前亟待解决的问题。