[发明专利]18F标记的EGFR正电子示踪剂及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种¹⁸F标记的EGFR正电子示踪剂及其制备方法和应用。

背景技术

正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomograghy,PET)是目前在活体监测肿瘤发生、发展过程的最佳影像学设备，可以实现对细胞代谢和功能的高分辨率显像，从分子水平对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究，PET可应用于肿瘤的诊断，良恶性鉴别、恶性肿瘤分期、分型及肿瘤复发、转移的早期诊断和鉴别，治疗方案的选择和化疗、放疗效果的检测以及肿瘤变化过程的观察和愈后情况的监测。PET检查依赖于广谱性或者特异性的靶向正电子显像剂在目标器官特异性代谢、吸收。¹⁸F-FDG是目前PET最常用显像剂，但¹⁸F-FDG存在特异性较差、有时出现假阳性、不能区分肿瘤和炎症等缺点，而且一些器官(脑、肝脏、心脏)的基础代谢原本就较高，在某些脑肿瘤、肺癌、前列腺癌等的诊断和鉴别中存在很多困难。因此¹⁸F-FDG是一种非特异的肿瘤显像剂，关于肿瘤的诊断和研究还需要研发新型的、特异性的显像剂。

随着分子生物学的发展，从分子水平对癌细胞的发生、发展、迁移有了新的认识，靶向药物蕴育而生。近年来基于表皮生长因子受体(EGFR)的靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂研究非常活跃，目前已经有多种TKI类小分子药物用于癌症的治疗，其中埃罗替尼(Erlotinib)是效果最好运用最广的生物靶向药物之一。EGFR是一个很有吸引力的治疗靶点，它在诱导细胞增殖、侵袭、转移和抑制凋亡等复杂的信号通路中具有重要作用。EGFR过度表达的肿瘤细胞接收细胞生长信号，激活细胞内的某些基因表达，加速细胞分化，释放血管生成因子和促转移因子，最终导致肿瘤的发生发展。EGFR家族由四个跨膜受体组成，包括EGFR(HERI/erbB-1)、HER2(erbB-2/neu)、(HERI/erbB-3)以及(HERI/erbB-4)。其蛋白质结构由胞外区、跨膜区、和胞内区组成。胞外区为配体结合区，跨膜区是单独一个α螺旋，胞内区包括一个酪氨酸激酶(TK)区和几个酪氨酸磷酸化位点的羧基末端。

近年来放射性标记的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为肿瘤示踪剂的研究成为热点，特别是作为PET/CT无创检查的正电子显像剂研究者众多。主要有两大类：¹⁸F标记和¹¹C标记的正电子显像剂。继1998年Peter详细报道¹¹C-PD153035的几种标记方法后，众多正电子核素标记的TKI类小分子示踪剂被国外研究者报道。¹¹C标记的有：¹¹C-Erlotinib、¹¹C-Gefitinib、¹¹C-M03、¹¹C-AZD8931、¹¹C-Vandetanib、¹¹C-Sorafenib等。¹⁸F标记的有：¹⁸F-Gefitinib、¹⁸F-Lapatinib、¹⁸F-ML04等。他们大多是具有4-氨基喹唑啉结构的Erlotinib类衍生物。国外初步研究结果发现，此类小分子正电子显像剂能够与EGFR-TK结合，可以达到受体显像的目的，EGFR显像阳性的肿瘤患者肿瘤恶性程度高，容易发生转移，复发率高，预后差。同时在指导小分子酪氨酸激酶抑制剂生物靶向药物的临床靶向治疗有一定的价值。国内学者对此类表皮生长因子受体正电子显像剂也做了相关研究。山东省肿瘤医院于金明院士团队对¹¹C-PD153035做了深入研究，发现其显像结果与EGFR活性呈正相关，并且对临床指导用药有重要意义。近年来哈尔滨医科大学、北京师范大学、浙江大学等高校都对放射性标记的TKI类正电子显像剂做了相关研究，发明了几种新的4-氨基喹唑啉类正电子显像剂并申请专利保护。可见，该类正电子显像剂具有较大应用前景及市场，并且有部分工作已经通过临床实践得到证实。