[发明专利]AMD3100在制备治疗和/或预防恶液质的药物中的应用

说明书

本发明涉及AMD3100或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防恶液质的药物中的应用，以及用于治疗和/或预防恶液质的药物。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及AMD3100或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防肿瘤恶液质的药物中的应用，以及用于治疗和/或预防肿瘤恶液质的药物。

背景技术

肿瘤恶液质是肿瘤患者常见的一种伴发症状，主要表现为非意愿性的体重下降和厌食。至少有30％癌症患者死于恶液质，而且至少50％癌症患者死亡时伴有恶液质。英国爱丁堡大学临床科学和社区健康学院Fearon教授等起草的肿瘤恶液质定义，目前基本达成共识：恶液质是一种多因素综合征，表现为患者正在丢失骨骼肌质量(伴或不伴有脂肪质量丢失)，而传统营养支持不能完全逆转，继而引起功能损伤持续恶化。肿瘤恶液质不仅仅使病人生活质量明显降低，而且导致肿瘤治疗耐受性，减弱肿瘤治疗效果。因此，针对肿瘤恶液质的治疗对于治疗肿瘤和提高病人生活质量都有着十分重要的作用。

随着大量研究的开展，关于肿瘤恶液质的发生机制也有了更深入的了解。肿瘤恶液质的病理生理特征为蛋白质和能量呈负性平衡，这一负性平衡由食物摄入减少和异常代谢综合因素造成。尽管目前有许多临床前研究在发生肿瘤恶液质的动物模型中取得不错进展，临床上却仍没有药物被批准应用于肿瘤恶液质的预防和治疗。临床上主要还是通过营养支持和锻炼的手段来延缓肿瘤恶液质的发生。

因此，急需要深入了解肿瘤恶液质的发生机理，在其发生的早期进行靶向干预，以达到更好的治疗效果。

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)，是最早从骨髓中发现的一种非造血类的干细胞(Friedenstein,A.J.,et al,1974)，参与构成骨髓造血微环境，对造血干细胞的增殖与分化具有明显支持作用。MSC广泛分布于全身各个组织和器官，除骨髓外，还存在于牙龈，骨骼肌、脂肪等组织中，参与组织的损伤修复及稳态维持。MSC缺乏特异性标志物，主要表达CD29、CD44、CD73、CD90、CD105和CD166等间质标志物，不表达CD11b、CD14、CD19、CD34、CD45等造血相关标志物。

巢蛋白Nestin是一种中间丝蛋白。在胚胎发育时期，Nestin最早表达在具有多向分化潜能的神经上皮干细胞中。而在成体组织内，中间丝蛋白Nestin仅在未完全分化、保持一定增殖能力的成体干/祖细胞群体中表达。因此，这类Nestin+细胞是成体干细胞池重要的组成部分，在维持机体干细胞的稳态中发挥重要作用。近期，Mendez-Ferrer等人利用Nestin-GFP转基因小鼠首次证实了骨髓中存在一群Nestin+细胞，并可在体外成克隆生长，具备成骨、成脂、成软骨方向分化特性，提示中间丝蛋白Nestin是骨髓间质干细胞(MSC)的重要标志。本申请发明人前期利用Nestin-GFP转基因小鼠研究显示，从睾丸、肾脏、心脏等组织分选得到的GFP阳性细胞具有自我更新和多向分化潜能，并具备了修复病损组织的能力。这些结果表明Nestin+MSC对于组织稳态的维持具有十分重要的作用。

综上可见，成体干细胞伴随着不同器官的终生，具有自我更新以及替代或修复损伤组织的功能。MSC作为成体干细胞的一员，是维持机体组织内部稳态的重要成分。在肿瘤的发生过程中，肿瘤具有招募Nestin+MSC进入肿瘤微环境的能力。Nestin+MSC被肿瘤招募走以后，组织稳态被破坏，引起器官组织功能紊乱，成为诱发肿瘤恶液质的重要因素。

MSC表达多种趋化因子和粘附分子受体，在配体存在的条件下，可以介导MSC向损伤或炎症部位发生迁移。在肿瘤的发生过程当中，MSC被招募进入肿瘤微环境多次被报道。2011年，Michael Quante及其同事发现，在胃幽门螺旋杆菌诱导的慢性胃癌小鼠模型中，病变组织会从骨髓中招募Nestin+细胞；2014年，Diana Klein及其同事发现，小鼠B16F10和LLC肿瘤可以招募骨髓以外组织的Nestin+细胞参与血管的形成。这些结果提示，肿瘤具备有招募机体以Nestin为标志物的MSC的能力。但是，肿瘤招募MSC的机制尚未完全研究清楚。