[发明专利]N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有镇静催眠和/或麻醉作用的N-取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途。

背景技术

依托咪酯是一种具有镇静催眠和麻醉活性的咪唑类衍生物，其作为静脉全身麻醉药物临床应用已超过30年，具有起效快、持续时间短和苏醒快的特点。依托咪酯用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、颅内高压等情况的手术以及老年患者时具有一定的优越性。

依托咪酯的作用机理主要是通过与与中枢的抑制性受体GABA_A受体结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生镇静和麻醉作用。但同时，依托咪酯主要通过抑制11-β羟化酶的活性对机体的皮质激素合成也具有抑制作用，特别是长时间的使用对皮质激素的抑制更加明显。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，皮质激素的合成受到抑制对术后病人的恢复不利。有文献表明，依托咪酯麻醉的剂量为0.2～0.3mg/kg，同时，血液中依托咪酯的浓度至少为200ng/ml，而血液中10ng/ml依托咪酯就可明显减低血浆中皮质激素的含量(Critical Care 2012,16:227)。

本发明提供一种具有镇静催眠和/或麻醉作用的N-取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途，该类化合物具有依托咪酯的优点，同时可减少对皮质激素合成的抑制，降低药物的副作用。

发明内容

本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R¹各自独立的选自F、Cl、Br、CF₃、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

a选自0、1、2、3、4或5；

R²选自C_1-4烷基或-(CH₂)n-C_3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br或CF₃的取代基所取代；

n选自0、1或2；

环A选自C_4-10碳环，所述的碳环任选进一步被0至4个R^a取代，且所述碳环任选自单环、并环或螺环；

每个R^a独立地选自F、Cl、Br、CF₃、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、烯基或炔基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF₃、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R³选自-C(＝O)OC_1-6烷基或-OC(＝O)OC_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、CF₃、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

条件是，当环A为单环碳环时，R³与通式(I)中所示的之间最短链至少间隔3个原子。

本发明的一种优选方案,一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶：

R¹各自独立的选自F、Cl、Br、CF₃、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，优选F、Cl、Br、CF₃、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或乙氧基；

a选自0、1、2、3、4或5；

R²选自C_1-4烷基或-(CH₂)n-C_3-6环烷基，优选CF₃、甲基、乙基或异丙基，所述的烷基、环烷基、甲基、乙基或异丙基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br或CF₃的取代基所取代；

n选自0、1或2；