[发明专利]具有抗惊厥活性的化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及化学合成领域，具体涉及具有抗惊厥活性的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

癫痫(Epilepsy)是一种突发性的暂时大脑功能失调综合征，一般认为是因大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。研究表明，全球大约有5000 万的癫痫患者。目前临床上使用的抗癫痫药(AED)主要有苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等，虽然这些药物有比较显著的效果，但仅能对60％-70％的患者获得满意的控制作用，而且长期服用这些抗癫痫药物会产生多种毒副作用，比如嗜睡、胃肠功能紊乱、贫血、骨骼系统受损等，有些副作用甚至危及生命。因此，临床上迫切需要抗发作谱广、药物活性强且毒副作用较小的抗癫痫药物来补充和替代。则寻找新型的抗癫痫病药物具有重要意义。

喹啉类化合物有着广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗疟疾、抗血栓、抗抑郁、抗溃疡、强心和精神抑制等。特别是自Xu等偶然发现喹啉酮具有一定的抗癫痫活性之后，喹啉类化合物成为了抗癫痫药物研究领域的热点之一。

研究表明，6-烷氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮衍生物具有一定的抗惊厥作用。因三氮唑类化合物具有抗肿瘤，抗炎，抗菌，抗真菌等作用，于是AI-Sound YA等在喹啉环中并入三唑环后，发现化合物的抗癫痫活性得到显著提高。为了获得更好的抗癫痫药物，研究人员考察了喹啉衍生物的取代基和取代位置对化合物活性的影响，例如郭立军等考察了5位取代的喹啉衍生物，该类化合物虽有较好的抗惊厥活性，但比7位取代的衍生物的活性差；金云哲等探究了1位引入取代基对化合物抗惊厥活性的影响，结果表明在1位引入取代基时，其抗惊厥活性明显降低，甚至无活性。

因此，本领域还需在这方面进行更进一步的研究，以期发现更多具有良好抗惊厥活性的药物。

发明内容

针对现有技术的缺点和需求，本发明的目的之一在于提供具有一种抗惊厥活性的化合物，所述化合物的结构式如式(I)所示：

本发明的另外一个目的还在于提供上述化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将对氟苯胺的二甲苯溶液逐滴加入乙酰乙酸乙酯和无水二甲苯的混合溶液中，加热回流反应，经冷却结晶、抽滤、洗涤后，收取所得固体；优选的，乙酰乙酸乙酯和无水二甲苯的体积比为10∶1，和/或，加热回流反应的时间为8小时；

(2)将步骤(1)所得固体加入多聚磷酸中，进行关环反应；冷却后调节pH，抽滤，收取所得固体；优选的，反应温度为95℃，反应时间为2.5小时，和/或，调节pH时，pH＝7；

(3)将步骤(2)所得物与三氯氧磷进行回流反应，调节pH后，抽滤，收取所得固体；优选的，回流反应时，温度为80℃，时间为 3小时，和/或，调节pH时，pH＝7；

(4)将步骤(3)所得物与甲酰肼胺进行回流反应，去除溶剂后，利用二氯甲烷萃取，洗涤后，干燥有机相，过滤旋蒸得到粗产品；优选的，回流反应时，温度为120℃，时间为10小时；

(5)按体积比二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1配置流动相，对步骤(4) 进行柱层析，之后进行重结晶，即得。

步骤(2)中，步骤(1)所得与多聚磷酸的摩尔比为2∶14.8；和/或，步骤(3)中，步骤(2)所得物与三氯氧磷的摩尔比为5.8∶87.4；和/或，步骤(4)中，步骤(3)所得物与甲酰肼胺的摩尔比为0.66∶1.28。

步骤(1)中，在进行所述结晶时，于0℃进行，用石油醚进行所述洗涤；和/或，在步骤(4)中，在洗涤时，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤；和/或，步骤(5)中，利用乙醇进行重结晶。

本发明的另外一个目的在于提供另一种具有抗惊厥活性的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(II)所示：

其中，R为CH₃或F。

优选的，其中，R为CH₃。

本发明的另外一个目的在于提供上述化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将对甲苯胺或对氟苯胺与丙二酸二乙酯和多聚磷酸混合，搅拌反应，冷却后，调节pH，抽滤、洗涤后得到固体；

优选的，反应温度为150～160℃，最好为150℃，反应时间为 2～3小时；和/或，调节pH＝5～6；和/或，洗涤时，利用氢氧化钠溶液进行；