[发明专利]一种前列腺素合成中间体的制备方法

权利要求书

1.一种前列腺素合成中间体的制备方法，其特征在于，所述前列腺素合成中间体为(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮，其化学结构式为：

其合成路径如下：

包括以下步骤：

1)丁二醛在(S)-脯氨酸催化下进行羟醛缩合反应和闭环得到(3aR,6aS)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇；

2)(3aR,6aS)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇保护得(3aR,6aS)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃；

3)(3aR,6aS)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃脱羰基得到(3aR,6aS)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃；

4)(3aR,6aS)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃在稀盐酸中脱除甲基保护基得(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇；

5)(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇氧化得到(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮的制备

完成前列腺素合成中间体的制备。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤1)(S)-脯氨酸催化的羟醛缩合反应在四氢呋喃中进行，丁二醛浓度范围0.1-1.0M，优选浓度0.3-0.5M，(S)-脯氨酸用量为丁二醛质量的1.0％-2.5％，优选用量1.5-2.0％。

3.根据权利要求2的方法，其特征在于：所述步骤1)具体方法为：丁二醛在四氢呋喃中搅拌均匀后，(S)-脯氨酸一次性加入，10-40℃下搅拌36-48h，然后加入二苄胺三氟醋酸盐；继续在10-40℃下搅拌18-24h；反应液浓缩后加入甲基特丁基醚，过滤，滤液浓缩后得(3aR,6aS)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇粗品直接用于下一步反应。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤2)具体方法为：(3aR,6aS)-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇粗品溶于二氯甲烷中，10-40℃下加入甲醇、离子交换树脂15和硫酸镁，10-40℃下搅拌18-24h，反应液过滤后浓缩，柱层析得(3aR,6aS)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤3)反应中的催化剂为三(三苯基膦)氯化铑。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于：所述步骤3)具体方法为：将(3aR,6aS)-2-甲氧基-5-甲醛基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃与三(三苯基膦)氯化铑分别加入到苯甲腈中，加热至110-150℃，保温1-2小时，冰浴冷却后加入乙醚，过滤，固体用乙醚洗涤，合并提取液，干燥后浓缩，柱层析提纯后得(3aR,6aS)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃。

7.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤4)的反应温度为10-40℃，优选温度为20-30℃。

8.根据权利要求7的方法，其特征在于：所述步骤4)具体方法为：将(3aR,6aS)-2-甲氧基-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃溶于1.5％盐酸与四氢呋喃体积比为3：1.5-2.5的溶液中，10-40℃下搅拌18-24h，浓缩后用二氯甲烷提取，干燥后浓缩，得到(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇粗品。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤5)氧化使用的氧化试剂为CrO3-吡啶复合物(Collins试剂)。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于：所述步骤5)具体方法为：(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-醇粗品用Collins氧化试剂氧化后，用乙醚提取，然后柱层析分离提纯得(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮。