[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及药物合成，具体涉及一种吉非替尼制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib,ZD1839，商品名：Iressa)，如式Ⅰ所示：

化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺，由英国Astra-Zeneca公司开发的抗肿瘤药物，它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体络氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域上Mg-ATP结合位点，该药物是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。

吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞株的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

吉非替尼是一种抗受体分子，它通过竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR—TK)催化区域Mg—ATP结合位点，阻断EGFR生成信号传递至细胞内抑制EGFR与配体结合后受体发生磷酸化，抑制与其他受体分子形成各种同源或异源二聚体，从而引起下游一系列信号通路如IP13K/AKT和RAS/RAF/MAPK激酶通路等活化的下调，从而阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的调亡。

该药物目前已被FDA批准用于晚期非细胞肺癌(NSCLC)患者经化疗后继续恶化的单用疗法，文献报道的吉非替尼的合成路线主要有：

路线一：根据K.N吉布森的报道(文献来源WO9633980，CN96193526)：该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱掉6-位甲氧基上的甲基，用乙酰基保护羟基后，接着采用氯化亚砜氯代，3-氯-4-氟苯胺氨化，脱保护，最后和卤代-3-吗啡啉基丙烷反应得到吉非替尼。

这条路线的缺点是选择性的脱掉6-位甲氧基需使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸，这两种试剂无法回收，环境污染大。同时，反应原料不易获得，收率也比较低。

路线二：根据J.P.吉尔岱和D.莫笛的报道(文献来源WO2004024703)：该路线以异香兰素为原料，先将醛基转化为氰基，然后接上3-吗啉丙基，再硝化，还原硝基为胺基，水解氰基为酰胺，关环，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺对接得到吉非替尼。

该方法虽有改进，可以进行工业化生产，但其氰基的水解比较难控制，不可避免有水解到酸的产物，同时反应步骤长，副反应较多，杂质控制难度较大，而且原料比较贵。

路线三：文献来源CN1733738：

该路线以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经过硝化、脱甲基、还原、环化、氯代、引入卤代芳香胺和烷基侧链后得到目标产物。

该方法虽然以简单的3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，但存在以下两点不足之处：(1)该方法在脱去甲基后未对羟基进行保护，由于羟基是活性基团，致使还原、环化、氯代等步骤副反应多，产率低。(2)该合成路线第四步反应，2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸直接与甲酰胺反应构建4-羰基喹啉母体环，该步骤副产物多，产率低。

其中以路线三(参见专利文献CN1733738)与本发明申请最为接近，但它是以中间体6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮进行氯代，在该步氯代中的氯化试剂主要采用氯化亚砜，DMF为催化剂。

该专利文献介绍的制备方法存在以下不足：

1)由于其苯环上存在未经保护的羟基，易被氯代，与3-氯-4-氟苯胺进行胺化反应易产生二聚体杂质等其他杂质，如下式所示：

2)采用氯化亚砜为氯代试剂，在DMF作催化氯代反应情况下，容易生成杂质Ⅵ，该杂质与3-氯-4-氟苯胺反应易生成杂质Ⅶ：

由于杂质Ⅶ其结构与吉非替尼的结构高度接近，在后续的精制处理中极度难以去除，经多次结晶，仍难以符合现行质量要求≤0.1％标准，故应在前面的中间步骤加以控制和改变合成路径及方法加以规避，二者结构比较如下：

3)由于氯化亚砜的强腐蚀性和挥发性，故使用二氯亚砜作为氯化试剂，对生产设备腐蚀和环境都具有较大的破坏。