[发明专利]酒石酸阿福特罗的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域。

背景技术

酒石酸阿福特罗是（R,R）阿福特罗L-酒石酸盐，其化学名称为N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]-甲酰胺，（2R,3R）-2,3二羟基丁二酸盐（1：1盐），并由式（1）代表：

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酒石酸阿福特罗是由美国Sepracor公司研制开发，于2007年4月在美国成功上市，其商品名为Brovana。酒石酸阿福特罗适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者支气管收缩的长期维持治疗。

本品为一种选择性长效β₂受体激动剂，可激活体内腺苷酸环化酶，该酶能使三磷酸腺苷(ATP)转化为3’-5’-环磷腺苷（cAMP），细胞内cAMP量增加可松弛支气管平滑肌，并能减少过敏性介质从细胞，特别是肥大细胞中释放。

酒石酸阿福特罗中的精制方法通常选择水和有机溶剂的混合溶剂，然而根据实验结果和专利US6472563公开的重结晶结果来看，在高温下，水会引起酒石酸阿福特罗部分结构水解而导致杂质增加，该杂质为杂质A，其结构：

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发明内容

本发明旨在提供酒石酸阿福特罗的精制方法，所要解决的技术问题是降低降解杂质A的含量，有效提高酒石酸阿福特罗的纯度。

本发明有效控制酒石酸阿福特罗杂质A降解的精制方法如下：先将异丙醇和水的混合溶剂加热至50~80℃，停止加热，降至一定温度后加入酒石酸阿福特罗粗品，粗品溶解，得到橙黄色滤液，滤液降温析晶，过滤，于35±5℃下常压干燥，得到的固体再经过上述过程精制一次，得到杂质A≤0.1%，且有关合格的成品酒石酸阿福特。

所述异丙醇和水的混合溶剂的范围为40：60~60：40（V/V）。

所述酒石酸阿福特罗粗品和混合溶剂的质量体积比为：1g：5~15mL。

所述酒石酸阿福特罗粗品待混合液温度降至65℃±5℃时加入。

所述滤液降温析晶的温度降至-10~10℃。

表1 酒石酸阿福特罗精制前后杂质比较

与现有的技术相比，本发明的有益效果是：本发明最大限度的减少了酒石酸阿福特罗在高温水溶液中的保留时间，能够有效地遏制主成分水解为杂质A，制得酒石酸阿福特罗纯度在99.60%以上（HPLC检测），杂质A小于0.3%，且每个杂质峰均小于0.1%。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本申请作进一步的说明，但本申请的保护范围并不局限于此。

实施例1：酒石酸阿福特罗粗品制备

将74.5g的N-（5 - （（R）-2-（苄基（（R）-1-（4-甲氧基苯基）丙-2-基）氨基）-1-羟基乙基）-2-（苄氧基）苯基）甲酰胺溶于800mL的乙醇中，通入氮气，加入5.0g10%的钯碳，改通入氢气；24h后，抽滤除去钯碳，滤液于40℃下减压浓缩，残余物再用540mL的异丙醇溶解，加入19.0g的L-(-)-酒石酸，搅拌，并加热至回流，待有大量固体析出，停止加热，冷却至10℃±5℃析晶，，抽滤，得到类白色滤饼，于40℃下鼓风干燥12h，取出称重50.5g，摩尔收率为78.9%，HPLC纯度为93.83%，杂质A为0.69%。

实施例12：酒石酸阿福特罗精制品制备

将300mL的异丙醇和300mL的水混合并倒入1L的三口瓶中，开启加热和搅拌，待混合液温度升至80℃，停止加热，降温至70℃后，快速加入酒石酸阿福特罗粗品，搅拌溶解，得到橙黄色滤液，滤液降至室温后，转移到冰浴，于5℃±5℃下析晶。过滤，滤饼于35±5℃下常压干燥，得到的固体再经过上述过程精制一次，得到25.3g的成品，摩尔收率为50.0%，HPLC纯度为99.67%，杂质A为0.14%。