[发明专利]一类多羟基酞嗪酮化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类多羟基酞嗪酮化合物、其制备方法及应用，所述多羟基酞嗪酮化合物的化学结构通式如式(I)所示。本发明首次公开了多羟基酞嗪酮化合物具有良好的ERβ受体激动效果，有望开发出新型的ERβ受体激动剂。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类多羟基酞嗪酮化合物、其制备方法及应用。

背景技术

雌激素受体属于类固醇核受体，是由配体诱导的核转录因子的受体。雌激素受体是一种重要的细胞调节蛋白，它通过内源性雌激素在众多的生理过程中起着至关重要的作用，包括女性第二性征发育和维护，包括肌肉和骨骼的质量等。内源性甾体雌激素一般被称为女性性激素，包括雌二醇。雌二醇是在女性血清中发现的主要的甾体雌激素，它主要由卵巢分泌的。

雌激素受体(ER)包括受体亚型ER-α(雌激素受体α)和ER-β(雌激素受体β)。此外还有与雌激素受体结构密切相关的受体(ERRs)，如ERR-α，ERR-β和ERR-γ。类固醇类核受体在身体生理功能中起着重要作用，其中包括有关电解质和水平衡的转录动态平衡、生长发育、伤口愈合、生育、应激反应、免疫功能和认知功能。因此，化合物具有调节(即拮抗剂，激动剂，部分拮抗剂，部分激动剂)类固醇核受体活动的调节剂都具有治疗和预防受类固醇核受体活动影响的疾病。例如，雌激素受体ER-β存在于脑、骨骼、免疫系统、胃肠道、肺、卵巢、子宫内膜、前列腺、血管系统、泌尿生殖道、涎腺等组织中。因此，有关这些组织的病症可通过ER-β受体选择性配体调节剂来治疗。ER-β可通过与雌激素受体ER-α异二聚而对ER-α受体起到拮抗剂的作用。例如，ER-β受体激动剂可以阻止雌激素受体ER-α在前列腺癌和乳腺癌组织中促进肿瘤的增生的作用。

众所周知，内源性雌激素对绝经前妇女的血管系统的影响巨大，对心肌也具有保护作用。雌激素直接影响各种血管组织舒张功能(即降低血管收缩或血管张力)，降低全身血管阻力，改善微血管循环。雌激素还减少血管细胞增殖和迁移，降低血管反应性、粘性，减缓血管的纤维化。ER-β受体激动剂可能对高血压和各种其他心血管疾病如动脉粥样硬化和充血性心力衰竭有治疗效用。

ER-β受体激动剂也具有抗氧化活性。在体内氧化磷酸化的过程中，会产生各种活性氧自由基，超氧(O₂·^-)和过氧化氢(H₂O₂)等不稳定分子。这些活性氧与内源性大分子如DNA、脂类和蛋白质产生各种氧化反应而损害其功能。随着时间的推移这氧化损伤积累会导致各种与年龄有关的病症。例如，神经退行性疾病包括老年痴呆症、帕金森病、亨廷顿氏病，多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化症，多种类型的癌症，包括前列腺和结肠、中风等血管疾病和各种年龄相关的动脉粥样硬化等。抗坏血酸(维生素C)，来自红酒的茶多酚和源自大豆产品的染料木黄酮与香豆雌酚等植物雌激素分子具有消除体内活性氧的功能。ERβ受体激动剂是多酚类化合物，具有抗氧化活性。很多文献与专利报道了非甾体类小分子ERβ受体激动剂，但多羟基酞嗪酮化合物作为ERβ受体激动剂还没有报道。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一类新的多羟基酞嗪酮化合物。

为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

一类多羟基酞嗪酮化合物，其化学结构通式如式(I)所示：

其中R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的为氢、羟基、C₁～₃烷氧基或卤素；R₅为氢、C₁～₄烷基、C₁～₄卤代烷基、苯基或氰基；R₆为氢或卤素。所述卤素为氟、氯或溴。