[发明专利]促生长激素释放激素激动剂在制备抗血管钙化药物中的应用

说明书

本发明公开了促生长激素释放激素激动剂在医学上的一种新用途，即促生长激素释放激素激动剂在制备抗血管钙化药物中的应用。GHRH‑A可以提高平滑肌细胞中cAMP水平和蛋白激酶A(PKA)活性，降低平滑肌细胞NAPDH氧化酶表达和活性，降低平滑肌细胞中ROS的水平，降低平滑肌细胞中Runx2表达和活性及细胞碱性磷酸酶(ALP)表达和活性，以及降低体内血液中无机磷的含量，从而减少主动脉中钙沉积和磷沉积，减少主动脉中ALP活性，达到治疗或预防血管钙化、动脉硬化的目的。

技术领域

本发明涉及药理学和化学生物学领域，具体涉及促生长激素释放激素激动剂在制备抗血管钙化药物中的应用。

背景技术

血管钙化(Vascular Calcification，VC)是一种以血管内膜及中层钙盐沉积为特征的疾病，与多种疾病如动脉粥样硬化、糖尿病及慢性肾病存在密切联系，严重影响这些疾病的预后。早期的研究认为动脉钙化主要是被动的钙、磷酸盐沉着。然而，随着研究的深入，人们发现动脉钙化过程与骨矿化之间存在相似性，不只是被动地钙盐沉积，更多的是平滑肌细胞在应激环境下向成骨样细胞分化，导致钙化的持续发展。同时，目前依旧缺乏有效治疗动脉钙化的药物。

促生长激素释放激素(Growth Hormone Release Hormone,GHRH)是一种神经多肽，由下丘脑分泌，经垂体门脉系统进入后与垂体细胞表面促生长激素释放激素受体结合，促进生长激素释放。近年来，研究者发现该受体不仅仅表达于垂体，同时也表达在诸如心肌细胞、成纤维细胞、间充质干细胞表面。人工合成的促生长激素释放激素激动剂(GHRH-A)比天然的GHRH更加稳定，因此已经在多种疾病模型中被证明有较好的治疗效果，如心肌梗死、糖尿病及肺损伤等。此外，用GHRH-A预处理骨髓间充质干细胞可以显著促进骨髓间充质干细胞的治疗下肢缺血能力。然而，关于GHRH-A的用途仍有待于进一步研究。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷与不足，提供促生长激素释放激素激动剂(GHRH-A)在医学上的一种新用途，即提供促生长激素释放激素激动剂在制备抗血管钙化药物中的应用，所述促生长激素释放激素激动剂能提高平滑肌细胞中cAMP水平和蛋白激酶A活性，降低平滑肌细胞NAPDH氧化酶表达和活性，降低平滑肌细胞中ROS的水平，减少主动脉中钙沉积和磷沉积，和减少主动脉中ALP活性。

GHRH-A以hGHRH的1-29位氨基酸(人GHRH 1-44位氨基酸如SEQ ID NO.1所示)为骨架，进行特定位点氨基酸的替换或者修饰，GHRH-A的序列如表1所示。其中，MR-326/327/502/502包含30个氨基酸，而MR-702则含有31个氨基酸。首行中的数字代表对应的氨基酸位点，“—”表示该氨基酸位点与hGHRH中的相同。

表1：GHRH-A的序列：

其中，N-Me-Tyr指酪氨酸N端存在甲基化，本发明中的GHRH-A还包括其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。

本发明所提供的GHRH-A的新用途是GHRH-A或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物等药物组合在治疗或预防血管钙化中的应用。

实验结果表明，GHRH-A可以提高平滑肌细胞中环磷酸腺苷(cAMP)水平和平滑肌细胞蛋白激酶A(PKA)活性，降低平滑肌细胞NAPDH氧化酶表达和活性，降低平滑肌细胞中活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的水平，降低平滑肌细胞中Runx2表达和活性及细胞碱性磷酸酶(ALP)表达和活性，以及降低体内血液中无机磷的含量，从而减少主动脉中钙沉积和磷沉积，减少主动脉中ALP活性，达到治疗或预防血管钙化、动脉硬化的目的。

所述药物为冻干粉针、注射液、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、糖浆、软胶囊、药膏或贴剂。