[发明专利]一种抗癌药物中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗癌药物中间体的制备方法，以甘油醛缩丙酮与L‑半胱氨酸盐酸盐为原料，经关环，氧化、脱丙叉，再氧化，卤代等步骤得到式VI化合物，进一步将式VI化合物与异丁醛，通过Wittig反应，得到式I化合物。

技术领域

该发明属于医药化工领域。

背景技术

Tubulysins是一种对前列腺癌有重要疗效的药物，其关键中间体及工艺研究就显得尤为重要。目前常用L-半胱氨酸乙酯盐酸盐为原料经关环、氧化得到烯酮中间体2-乙酰基-4-甲酸酯噻唑。烯酮中间体再经过一系列反应制备得到Tubulysins。

烯酮中间体的制备如下：

该路线涉及L-半胱氨酸酯盐酸盐和丙酮醛关环，再由二氧化锰氧化。根据文献报道，这两步的收率仅仅52%。而后一步缩合反应用到四氯化钛催化生成烯酮再脱水生成目标化合物。该步条件极为苛刻，需要-78℃，无水无氧条件。最后一步反应位点多，极易发生自身缩合，反应杂质非常多，后处理纯化困难，极大地影响了该反应的收率，增加了分离难度。虽然文献报道收率有77%，后处理还是经过过柱实现，这在工业上受到极大的限制。整条路线总收率40%。

发明内容

为了克服现有困难，本发明公开了一种抗癌药物中间体的制备方法。

第一步，用甘油醛缩丙酮RM1与L-半胱氨酸盐酸盐（RM2）经关环得到噻唑环化合物（式II），R为C1-C6的烷基。反应温度在0-80℃范围内，在25-35℃效果较好。反应溶剂为水/乙醇，水/乙腈，水/四氢呋喃，更优选水/乙醇，混合溶剂比例在1.0~5.0:1.0之间，实验结果表明，为1.5:1.0是效果最佳。

第二步，化合物II氧化和脱丙叉得化合物III，R的定义与前述一致，

化合物II与氧化剂氧化后，再在酸性条件下脱丙叉得到化合物III。反应溶剂为乙腈，乙醇，氯仿，DMF，其中乙腈对化合物II的溶解性能最好。氧化剂为二氧化锰，底物和二氧化锰重量比为在1.0：20.0之间。氧化温度为35-80℃，更优选60-65℃。脱丙叉所需的酸性条件，常选用盐酸、醋酸、硫酸，盐酸效果最佳。底物和浓盐酸摩尔比为1.0:3.0~10.0，更优选1.0:5.0。

第三步，化合物III经氧化得到化合物IV，R的定义与前述一致，

化合物III与二氧化锰氧化得到化合物IV，反应溶剂为乙腈，乙醇，氯仿，DMF，优选乙腈。温度为35-80℃，更优选60-65℃。底物和二氧化锰量重量比为1：10~40。更优选1.0：10.0。

第四步，化合物IV经卤代反应得到化合物V ，R与前述定义一致，X为卤素原子，

卤代试剂为氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷，优选氯化亚砜。反应温度为40~80℃，优选60~70℃。卤代试剂和底物摩尔比为1.0~5.0：1.0，更优选1.2：1.0。

第五步，化合物VI的制备，

化合物V与三苯基膦反应得到中间体化合物VI'；

反应溶剂为甲苯，乙醇，氯仿，异丙醚，DMF，更优选甲苯。温度为60-100℃，更优选80-85℃。VI’在碱性条件解离，碱为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠，解离温度为0~50℃，更优选15~25℃，然后得到化合物VI。

第六步，进一步用化合物VI和醛发生witing反应得制备烯酮化合物I，