[发明专利]抗脑损伤氘代化合物及其医药用途

说明书

本发明提供由结构式I所代表的化合物，及其S‑异构体及R‑异构体，及其药学上可接受的盐：式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；X、Y分别独立地为OH；X、Y缩合为O；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。所述的任一化合物，或其药物组合物，在制备治疗脑损伤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及具有脑血管活性的3-正丁基苯酞的氘代衍生物，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物及其药物组合物用于制备治疗脑损伤药物的用途。

背景技术

脑缺血损伤高具有发病率、致残率和死亡率，是危害人类生命健康的重大疾病。3-正丁基苯酞(3-n-Butylphthalide，NBP)是具有较好脑血管活性和较高安全性的脑缺血损伤治疗药物；NBP的内酯开环后形成的2-(α-羟基丁基)-苯甲酸[2-α-hydroxyl-butyl)-benzoic acid，HPBA]作为NBP的前药，在体内可以转化为NBP发挥脑血管活性。但是3-正丁基苯酞口服生物利用度低，而且在临床应用中发现其具有一定的肝脏副作用(1.Cui LY，etal.Chinese J Neurology，2008；41：727-730.2.Cui LY，et al.Chinese J Neurology，2005；38：251-254.3.Cui LY，et al.Chin MedJ(Engl)，2013；126：3405-3410。).

发明内容

本发明提供由结构式I所代表的化合物：

式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；X、Y为OH；X、Y也可以缩合为O；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。

当X和Y为OH时，本发明提供结构式Ib所代表的化合物及其药学上可接受的盐：

式Ib中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。

当X和Y缩合为O时，本发明提供结构式Ib所代表的化合物及其药学上可接受的盐：

式Ia中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。

结构式Ia和Ib所代表的化合物分子中具有1个手性中心，具有一对手性异构体。可以通过拆分或手性合成的方法获得单一的S-异构体或R-异构体。因此本发明还提供由结构式Ia或Ib所代表的化合物及其药学上可接受的盐的S-异构体或R-异构体。

本发明还提供含有式I所代表的化合物作为活性成分、以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。

本发明还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物，在制备治疗脑损伤的药物中的用途。

具体实施方式