[发明专利]一种与Aβ斑块具有亲和力的荧光化合物及制备与应用

说明书

本发明属于特异性分子识别诊断试剂领域，公开了一种与Aβ斑块具有亲和力的荧光化合物及制备与应用。所述荧光化合物具有式(I)所示的结构通式，其中，R为丙二腈取代基或氰基乙酸乙酯取代基。本发明的荧光化合物具有良好的荧光性质，发射波长达到了近红外区。所得荧光化合物在体外实验表现出对Aβ斑块具有亲和力，能够成功用于Aβ斑块的近红外荧光显像，具有安全无放射性、成本低廉、背景荧光干扰较低、在生物组织中穿透力强等优点。

技术领域

本发明属于特异性分子识别诊断试剂领域，具体涉及一种与Aβ斑块具有亲和力的荧光化合物及制备与应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经退行性疾病。根据2016年一项最新调查数据显示，目前全球范围内有超过4700万AD病人。而中国已提前进入老龄化社会，调查显示我国已有超过800万AD患者，数量居世界之首，且患病人数以每年30万以上的速度递增。AD不但严重影响老年人的身体健康，而且给社会和家庭带来沉重的负担。目前，临床上可用于治疗AD的药物不能延缓、终止或者逆转AD病情的发展，只能部分改善临床症状。而且，由于AD病因复杂，确切的发病机理目前尚不清楚，临床上主要通过评价患者的认知能力损伤来诊断，确诊患者多已进入病程的中晚期而延误了治疗。缺乏有效的检测手段已成为AD早起诊断和治疗的重大障碍。

在AD患者脑中，β-淀粉样蛋白(Amyloid,Aβ)在脑中沉积是AD最为显著的病理性标志之一。Aβ斑块在AD发病前的数十年已开始出现，是AD最早的神经组织退化标志和重要病理学特征。近年来，Aβ斑块形成的预防和逆转成为治疗AD的目标之一，抑制Aβ斑块在脑内产生和蓄积的药物和疗法得到了广泛研究。

除了AD外，Aβ斑块也存在于其他疾病中，例如脑淀粉样血管病、淀粉样心肌病、淀粉样多发性神经病、系统性老年淀粉样变和伴有淀粉样变的遗传性脑出血等。因此，研发具有特异性结合Aβ斑块的Aβ分子探针引人关注。利用Aβ分子探针和分子成像技术进行Aβ斑块的显像，可实现无创的、实时的Aβ斑块的体内示踪和检测，进而为AD等疾病患者进行早期诊断、疗效检测以及治疗药物的研究等提供极大便利。

过去的数年间，已有较多放射性Aβ分子探针进入临床试验阶段，并有相关PET成像试剂上市，但是放射性显像方法的应用也受一些因素限制，比如放射性显像剂所发出的射线对人体具有一定的辐射损伤、需要医疗机构配套有生产放射性核素的回旋加速器、放射性显像剂需专业技术人员标记配制等。相比较之下，光学成像具有安全无放射性、数据采集时间短以及成本低廉等诸多优势，近年在医学诊断等中的应用受到广泛重视。尤其是近红外荧光成像技术，因其背景荧光干扰较低，在生物组织中穿透力强，因此，研发对Aβ斑块具有亲和力的近红外荧光显像剂(分子探针)，将具有重要的科学意义和实际价值。

发明内容

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种与Aβ斑块具有亲和力的荧光化合物。

本发明的另一目的在于提供上述与Aβ斑块具有亲和力的荧光化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述与Aβ斑块具有亲和力的荧光化合物的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种与Aβ斑块具有亲和力的荧光化合物，所述荧光化合物具有式(I)所示的结构通式：

其中，R为(所述荧光化合物简称为DCSC-1)或者(所述荧光化合物简称为DCSC-7)。

上述荧光化合物的制备方法，包括以下制备步骤：

(1)将2,3,3-三甲基吲哚和碘甲烷加入到乙醇混合搅拌均匀，在耐压容器中加热到60～100℃反应，反应完成后冷却至室温析出固体，抽滤，得到中间体1：