[发明专利]可用于药物加载和释放的可注射型自愈合凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种可用于药物加载和释放的可注射型自愈合凝胶及其制备方法和应用。本发明使用带表面电荷的高分子微凝胶颗粒，通过颗粒间的静电相互作用自组装得到胶体凝胶。由于微凝胶之间的静电作用是物理交联且具有可逆性，本发明的胶体凝胶具有良好的可注射性和自愈合能力，在注射和固化过程无需引入化学交联反应，不同于化学高分子，也没有引入小分子交联剂，生物相容性好，可降解吸收，无毒副作用，安全性好，使其在生物医学领域的广泛应用成为可能。

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种可用于药物加载和释放的、可注射型自愈合凝胶生物材料及其制备方法和应用。具体而言，本发明涉及一种基于明胶颗粒的、生物相容性的、可降解胶体凝胶材料，可直接施用于外科手术(含微创手术)以及外伤等原因造成的人及其他哺乳动物的组织器官创面或缺损的修复填充及再生重建。

背景技术

自愈合材料为一类新型功能材料，这类材料在受到外力破坏后能自动修复愈合，可完全或部分恢复破坏前的结构和力学强度，已成为非常重要的一类新型、智能化、工程材料。其中，具有自愈合能力的水凝胶材料因其自修复能力、具有生物相容性、和人体组织类似的高含水率等特点，在生物医药工程领域具有重要的应用价值。近来，科学家们借助可逆的高分子链间相互作用，即高分子间的键合可被打破和重建这一特性，开发出多种具有自愈合效应的新型水凝胶材料。然而这些自愈合材料因普遍采用高分子链间的分子间相互作用，包括氢键、金属离子配体的配位作用、静电作用或疏水性作用等，易产生微观相分离，且这类水凝胶高分子网络无法实现对药物分子的可控加载和释放。同时传统的自修复高分子水凝胶材料存在诸多难以克服的瓶颈，包括力学强度较弱，无法对药物释放进行准确控制，同时难以兼顾生物相容性和生物降解性。这些都限制了其在生物医药领域，尤其是作为可植入生物材料的应用。

发明内容

鉴于上述所述的自愈合材料在现有技术中存在的问题，本发明提供一种可用于药物加载和释放的可注射型自愈合凝胶生物材料及其制备方法。该凝胶生物材料具有自愈合功能，并可加载水溶性小分子化学药物、蛋白药物或活细胞，实现药物或生物因子的可控释放，可诱导组织再生，适用于皮肤组织、牙周组织、软骨组织等病缺损组织的修复，也可作为3D生物打印墨水。

本发明的技术方案如下：

一种可注射型自愈合胶体凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)以明胶为原料，使其在去离子水中加热溶解，配置浓度为0.1～20w/v％的明胶水溶液，调pH值为1-6或8-14，向溶液中加入2倍体积的极性有机溶剂，生成明胶微凝胶颗粒分散液，加入交联剂交联反应1～12h，离心、清洗得到明胶微凝胶颗粒；

其中，所述明胶微凝胶颗粒的zeta电势为-30～+30mV，所述明胶微凝胶颗粒的直径为20nm～5μm；

(2)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势+10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH5的酸性水溶液或pH9的碱性水溶液中，得明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带负电荷的有机高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:1000～1000:1共混，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得到明胶微凝胶颗粒冻干粉末I；

(3)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势-10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH5的酸性水溶液或pH9的碱性水溶液中，得明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带正电荷的有机高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:1000～1000:1，混合，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得到明胶微凝胶颗粒冻干粉末II；

(4)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势为-10～+10mV的明胶微凝胶颗粒分散在中性水溶液中，再与另一种表面zeta电势在-10～+10mV的有机高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:1000～1000:1共混，冷冻干燥，得明胶微凝胶颗粒冻干粉末Ⅲ；