[发明专利]可用于药物加载和释放的可注射型自愈合凝胶及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种由高分子微凝胶颗粒组成的、用于药物缓释的、可注射型自愈合胶体凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)以明胶为原料，使其在去离子水中加热溶解，配置浓度为2.5～10w/v％的明胶水溶液，调pH值为1-6或8-14，向溶液中加入2倍体积的极性有机溶剂，生成明胶微凝胶颗粒分散液，加入交联剂交联反应1～12h，离心、清洗得到明胶微凝胶颗粒；

其中，所述明胶微凝胶颗粒的zeta电势为-30～+30mV，所述明胶微凝胶颗粒的直径为100nm～2000nm；

(2)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势+10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH5的酸性水溶液或pH9的碱性水溶液中，得明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带负电荷的有机高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:5～5:1共混，共混的两种颗粒直径比为1:5～5:1，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得到明胶微凝胶颗粒冻干粉末I；

(3)将步骤(1)制备得到的表面zeta电势-10mV的明胶微凝胶颗粒，分散在pH5的酸性水溶液或pH9的碱性水溶液中，得明胶微凝胶颗粒的分散液，再与带正电荷的有机高分子颗粒分散液按照颗粒数比1:5～5:1，混合，共混的两种颗粒直径比为1:5～5:1，用pH调节剂调pH至7.0，冷冻干燥，得到明胶微凝胶颗粒冻干粉末II；

(4)明胶微凝胶颗粒冻干粉末I或明胶微凝胶颗粒冻干粉末II分别与水性溶液共混，搅拌混合，得可注射型自愈合胶体凝胶；

其中，所述的带正电荷的有机高分子颗粒的表面电荷为+5～+60mV，带负电荷的有机高分子颗粒的表面电荷为-5～-60mV，所述有机高分子颗粒的直径为20nm～500μm；

所述的带正电荷的有机高分子颗粒分散液以壳聚糖、A型明胶、聚丙烯酰胺、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚乙烯亚胺中的一种或几种作为原料制备得到，所述的带负电荷的有机高分子颗粒分散液以透明质酸、海藻酸、A型明胶、B型明胶或聚丙烯酸中的一种或几种作为原料制备得到；

在步骤(4)中制备得到的可注射型自愈合胶体凝胶中胶体颗粒占胶体凝胶总体积的百分比为100vol％。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中所述的极性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的组合；所述的交联剂为戊二醛、甘油醛、甲醛、碳二亚胺、二卤代烷、异氰酸酯、二异氰酸酯、谷氨酰胺转胺酶、京尼平中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中所述的交联反应的反应体系中交联剂与明胶中氨基基团的摩尔比0.1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)和步骤(3)中所述的酸性水溶液和碱性水溶液中所含有的离子浓度均小于200mM。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)和步骤(3)中所述的pH调节剂包括酸性物质和碱性物质，所述酸性物质为葡萄糖酸内酯、HCl、HNO₃、H₂SO₄中的一种或几种，所述碱性物质为尿素和脲酶的组合、或者氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氨水中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中所述的水性溶液是任意离子浓度1000mM且pH值为5～9的水溶液、亲水性高分子的水溶液、非水溶性的纳米颗粒分散液中的一种或几种的组合。

7.一种可加载生物活性物质或活体细胞的、可注射型自愈合凝胶载体，其特征在于，将权利要求1中制备得到的明胶微凝胶颗粒冻干粉末I、明胶微凝胶颗粒冻干粉末Ⅱ或可注射型自愈合胶体凝胶与含有生物活性物质或活细胞的水性溶液共混而制备得到。

8.权利要求7所述的可加载生物活性物质或活体细胞的、可注射型自愈合凝胶载体作为可注射型组织工程支架材料或3D生物打印墨水的应用。

9.根据权利要求7所述的可加载生物活性物质或活体细胞的、可注射型自愈合凝胶载体，其特征在于，所述的水性溶液的离子浓度是100～200mM，pH值为6.5～7.8。