[发明专利]嘧啶衍生物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种嘧啶衍生物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用。本发明选取LasR蛋白作为靶蛋白，进行虚拟筛选得到了得分较高的嘧啶衍生物，并应用嘧啶衍生物对铜绿假单胞菌进行生物活性评价。实验证明嘧啶衍生物对LasR相关的三种基因LasR、LasB、LasI在菌种中均表现下调。说明本次筛选结果中得分较高的嘧啶衍生物与靶蛋白作用，对下游相关基因的表达产生了抑制作用。即嘧啶衍生物通过抑制群体感应信号分子，最终降低细菌的生物被膜的形成、有效抑制毒力因子的致病性和细菌的群体效应。计算机虚拟筛选作为高效、低成本的一种化合物筛选手段，将该技术应用于群体感应药物的研究具有可行性。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种嘧啶衍生物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用。

背景技术

抗生素的使用使人类许多严重的细菌感染性疾病得到有效控制，但抗生素的广泛使用也导致了耐药菌株的增加，降低了现有抗生素的抗菌效率。因此，开发新的抗生素和建立新的治疗模式是及其必要的。目前认为，最有前景的治疗策略应是不致死病原菌细胞而仅削弱病原菌的致病毒性，该策略不威胁病原菌自身的生存而不会引起耐药性问题。近来的研究发现，病原菌的致病性是由一种密度依赖的群体感应系统(QS)调控，群体感应系统通过介导致病基因的表达以实现其致病性。当致病菌密度达到一定程度时，致病菌自身合成、释放某种信号分子，能够启动相关基因的表达，调控致病菌的多种生物行为，诸如生物发光、产生毒素、形成生物膜、产生抗生素等等。

鉴于上述描述，亟待发现一种能够在不抑制致病菌生长的前提下，减弱致病菌毒性的物质被制备成药物，用于治疗细菌感染性疾病，避免耐药菌株的增加。

发明内容

本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种嘧啶衍生物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用。

为了实现如本发明的这些目的和其它优点，提供了一种嘧啶衍生物在制备抑制细菌群体感应系统的药物中的应用，其特征在于，所述嘧啶衍生物的化学名称为[(5R，7R)-7-(4-苯酰氧基)-5-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢化-[1,2]三唑[1,5-a]嘧啶，结构式如下：

优选的是，嘧啶衍生物在制备抑制细菌群体感应信号分子的药物中的应用。

优选的是，嘧啶衍生物在制备降低细菌生物被膜形成的药物中的应用。

优选的是，嘧啶衍生物在制备降低细菌毒力因子致病性的药物中的应用。

优选的是，所述细菌毒力因子为弹性蛋白酶、溶血素或外毒素A。

优选的是，嘧啶衍生物在制备降低细菌群集运动能力的药物中的应用。

优选的是，所述细菌为铜绿假单胞菌。

优选的是，所述嘧啶衍生物的最低有效抑制浓度为47.4μM。

本发明中，嘧啶衍生物为有效成分可以直接使用，为了方便给药，可以加入药学上可接受的常规辅料，通过常规制药方法制成片剂、胶囊剂、注射剂、散剂、颗粒剂。

本发明至少包括以下有益效果：

本发明选取LasR蛋白作为靶蛋白，进行虚拟筛选得到了得分较高的嘧啶衍生物，并应用嘧啶衍生物对铜绿假单胞菌进行生物活性评价。实验证明嘧啶衍生物对LasR相关的三种基因LasR、LasB、LasI在菌种中均表现下调。说明本次筛选结果中得分较高的嘧啶衍生物与靶蛋白作用，对下游相关基因的表达产生了抑制作用。即嘧啶衍生物通过抑制群体感应信号分子，最终降低细菌的生物被膜的形成、有效抑制毒力因子的致病性和细菌的群体效应。计算机虚拟筛选作为高效、低成本的一种化合物筛选手段，将该技术应用于群体感应药物的研究具有可行性。