[发明专利]一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，所述关键中间体为(2E)‑3‑[3‑(苯胺磺酰基)苯基]‑2‑丙烯酸，该方法以3‑醛基‑N‑苯基苯磺酰胺原料，在弱碱加热条件下，与乙酸酐反应，具体合成方法如下：1)向反应器中加入3‑醛基‑N‑苯基苯磺酰胺、乙酸酐和弱碱，加热反应完成后，减压蒸去过量乙酸酐，得到反应溶液Ⅰ；2)将反应溶液Ⅰ冷却、加水，调节溶液pH值至8～10，得到反应溶液Ⅱ；3)对反应溶液Ⅱ进行有机溶剂萃取，冰浴冷却后，调节下水层pH值为2～4，之后静置、抽滤、水洗涤、干燥得白色固体，即贝利司他关键中间体。与现有技术相比，本方法操作简便、成本低、收率较高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，属于有机及药物合成技术领域。

背景技术

贝利司他(Belinostat，式Ⅴ化合物)是由Spectrum生物医药公司开发的一种用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的新药，于2014年7月3日获FDA批准在美国上市，也是自2009年以来用于PTCL治疗的第3种药物。近年来，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上多次提及belinostat的研究成果，认为它是未来极具发展前景的抗癌药物靶标同时也是目前国际市场公认治疗T细胞淋巴瘤的重要药物，并且对于间皮瘤、B-cell淋巴瘤、AML、软组织肉瘤、MDS、肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌也有着单独或结合治疗作用。目前该药物在“selleck中国”网站上售价为每10毫克剂量982元，有着巨大的市场潜力，未来市场将被广泛看好。

作为合成Belinostat的关键中间体(2E)-3-[3-(苯胺磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(式Ⅳ化合物)，其合成备受关注，目前合成方法一般利用Horner-Wadsworth-Emmons反应，具体如下：

专利(CN 102786448A)中报道了上述路线，反应中用到了昂贵的膦酰基乙酸三甲酯试剂；另外，专利(WO 2002030879)报道的Belinostat合成路线中，也用到该试剂发生成烯化反应，虽然上述路线收率达75％，但该反应中膦酰基乙酸三甲酯试剂大量使用成本较高，并且反应中用到易燃易爆的氢化钠，需要谨慎操作。因此研究该关键中间体新合成方法有重要应用价值。

发明内容

技术问题：本发明的目的是提供一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，该方法所用的试剂乙酸酐廉价易得，且反应过程对设备无特殊要求，操作简便，成本低，收率较高，适合工业化生产。

技术方案：本发明提供了一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法，该关键中间体为(2E)-3-[3-(苯胺磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(式Ⅳ化合物)，其合成路线如下：

具体步骤如下：

1)向反应器中加入3-醛基-N-苯基苯磺酰胺(式Ⅲ化合物)、乙酸酐和弱碱，加热反应完成后，减压蒸去过量乙酸酐，得到反应溶液Ⅰ，其中3-醛基-N-苯基苯磺酰胺、乙酸酐和弱碱的摩尔比为1：(12～25)：(1.2～1.6)；

2)将步骤1)得到的反应溶液Ⅰ冷却、加水，之后用强碱溶液调节溶液pH值至8～10，得到反应溶液Ⅱ；

3)对反应溶液Ⅱ进行有机溶剂萃取，冰浴冷却后，用强酸溶液调节下水层pH值至2～4，之后静置、抽滤、水洗涤、真空干燥得白色固体，即所述抗肿瘤药物贝利司他关键中间体。

其中：

步骤1)所述的弱碱为乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种。

步骤1)所述的加热反应的反应温度为140～180℃，反应时长为5～10h。

步骤2)所述的加水的体积与反应溶液Ⅰ的体积比为(1.2～2):1。