[发明专利]甲基纳曲酮的口服制剂和亲脂盐

说明书

本发明提供了甲基纳曲酮的口服制剂和亲脂盐，包含甲基纳曲酮或其盐的组合物，及其用于口服施用的组合物和制剂。

本申请是申请日为2011年3月10日的中国专利申请201180013511.1“甲基纳曲酮的口服制剂和亲脂盐”的分案申请。

相关申请

本申请要求美国临时专利申请No.：61/313,018(2010年3月11日提交)的优先权，其完整内容在此处通过引用并入到本文中。

背景技术

阿片样物质被广泛用于治疗疼痛患者。这种患者包括那些患有晚期癌症和其它晚期疾病的患者，也包括那些患有慢性非恶性疼痛和急性非恶性疼痛的患者。阿片样物质是位于中枢神经系统中活化阿片样物质受体以缓减疼痛的麻醉药物。然而，阿片样物质还与中枢神经系统外的受体反应，导致副作用，包括便秘、恶心、呕吐、尿潴留和严重的瘙痒。阿片样物质在胃肠 (GI)道中的作用是显著的，其中这些药物抑制胃排空和肠管中的蠕动，由此降低肠内运输的速率并引起便秘。由于这些不希望的副作用(这种副作用可以使患者虚弱，并且常常使患者拒绝使用阿片样物质镇痛药)，阿片样物质在治疗疼痛中的使用经常受到限制。

除了外源性阿片样物质诱导的副作用之外，研究表明，内源性阿片样物质和阿片样物质受体也可影响胃肠(GI)道，并且可以参与肠道活动和液体的粘膜运输的正常调节。因此，内源性阿片样物和/或受体活性的异常生理水平也可导致肠功能障碍。例如，已经经历手术过程(特别是腹部手术)的患者，常常患有特定的肠功能障碍，被称为术后肠梗阻，这可能由天然的阿片样物质水平的波动所引起。类似地，最近生育的女性通常患有产后肠梗阻，这可能由类似的天然的阿片样物质水平的波动(作为生产应激反应的结果)所引起。与术后或产后肠梗阻相关的胃肠功能障碍可以典型地持续3至5天，一些严重的病例可以持续超过一周。手术之后将阿片样物质施用于患者以治疗疼痛(现在这是几乎通用的实践方法)可以加重肠功能障碍，由此延迟正常肠功能的恢复、延长住院时间以及增加医疗护理成本。

阿片样物质受体拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬，已经被研究作为一种拮抗阿片样物质的不良外周副作用的方式。然而，这些试剂不仅作用于外周阿片样物质受体，而且作用于中枢神经系统的阿片样物质受体，有时会逆转阿片样物质的有益且期望的镇痛作用，或引起阿片样物质戒断的症状。用于控制阿片样物质诱导的副作用的优选办法包括施用不容易穿过血脑屏障的外周作用的阿片样物质受体拮抗剂。

自从1970年代晚期以来，已经研究了外周μ阿片样物质受体拮抗剂甲基纳曲酮（methylnaltrexone）。它已经被用于患者以降低阿片样物质诱导的副作用，如便秘、瘙痒、恶心和尿潴留(见，例如，美国专利5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215；以及Yuan等, Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161)。在这些研究中最经常使用的甲基纳曲酮的剂型是用于静脉注射的甲基纳曲酮的溶液。

在美国专利6,559,158中，探索了用于治疗美沙酮维持患者的甲基纳曲酮的剂量。在‘158专利中假设，根据美沙酮维持患者的研究，长期服用阿片样物质的患者对以前被认为太低而没有临床疗效的甲基纳曲酮的剂量有响应。(美沙酮维持患者典型地对阿片剂(opiate)如海洛因、奥施康定(oxycontin)、二氢吗啡酮(dilaudid)或hydrocone上瘾。他们具有持续至少30天的大于或等于30 mg/天或者更典型地更高的稳定剂量的美沙酮治疗的历史。) 静脉施用低剂量的甲基纳曲酮。这些剂量为0.01-0.37 mg/kg，其中报告了162(30-774 ng/ml )的平均峰值血浆水平。美沙酮维持患者中的这些静脉剂量诱导了“立刻”排便。

探索了甲基纳曲酮皮下注射，这在美国已经在临床上被批准用于在患有晚期医疗疾病并接受姑息治疗(palliative care)的患者中治疗阿片样物质诱导的便秘。发现有效的皮下注射剂量为0.15或0.3 mg/kg。该剂量没有诱导“立刻”排便，而是在4小时内在明显数量的被治疗的患者中诱导了排便。