[发明专利]新型FXR(NR1H4)结合及活性调节化合物

说明书

本发明涉及结合至NR1H4受体(FXR)并作为FXR的激动剂的化合物。本发明进一步涉及所述化合物在制备用于通过用所述化合物结合所述核受体来治疗疾病和/或病症的药物的用途和合成所述化合物的方法。Z选自(a)、(b)、(c)或(d)。

本申请是申请日为2012年7月12日、申请号为201280033148.4、发明名称为“新型FXR(NR1H4)结合及活性调节化合物”的发明专利申请(国际申请号PCT/EP2012/002941)的分案申请。

技术领域

本发明涉及结合至NR1H4受体(FXR)并作为FXR的激动剂或调节剂的化合物。本发明进一步涉及所述化合物通过用该化合物结合所述核受体用于治疗及/或预防疾病和/或病症的用途。

背景技术

多细胞有机体依赖于在细胞与体液房室之间的高级信息传输机制。所传导的信息可以是高度复杂的并且可以造成涉及细胞分化、增生或复制的基因程序的改变。所述信号，或激素，通常为低分子量分子，诸如肽、脂肪酸或胆固醇衍生物。

许多这些信号通过最终改变特定基因的转录而产生其效应。一组已经深入研究过的调节细胞对各种信号应答的蛋白质为已知为核受体的转录因子家族，以下经常称为“NR”。该组成员包括：甾类激素、维生素D、蜕皮激素、顺式和反式维生素A酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇-衍生物、脂肪酸(及其他过氧化物酶体增值物)的受体；以及所谓的孤儿受体(orphan receptors)，也即结构类似于该组其他成员的蛋白质，但是对其没有已知的配体。孤儿受体可能指示细胞中未知的信号通道或者可能是不需要配体激活就可以起作用的核受体。用这些孤儿受体中的一些进行的转录激活可能在缺乏外源配体的情况下和/或通过起源自细胞表面的信号转导途径发生(D.Mangelsdorf等人，Cell 1995，83，835；R.M.Evans，Mol.Endocrinol.2005，19(6)，1429)。

通常，在NR中已经限定了三个功能区域。氨基末端区域被认为是具有一些调节功能。其后是DNA结合域，以下简称为“DBD”，通常包括两个锌指单元并且识别在应答基因的启动子中的特定激素应答元件(以下简称为“HRE”)。在“DBD”中的特定氨基酸残基已经被证实赋予DNA序列结合特异性(M.Schena和K.R.Yamamoto，Science 1988，241，965)。配体结合域，以下简称为“LBD”，位于已知NR的羧基末端区域。

在没有激素的情况下，LBD显示出会干扰DBD与其HRE的相互作用。激素结合似乎导致在NR中的构象变化并由此开启了这种干扰(A.Brzozowski等人，Nature 1997，389，753)。没有LBD的NR组成型激活转录，但是水平较低。

有人已提出辅激活因子或者转录激活因子除了影响靶细胞的染色质结构以外，还在序列特异转录因子(基础转录机制)之间建立联系。几种像SRC-1、ACTR和Grip 1的蛋白质以配体增强的方式与NR发生相互作用(D.Heery等人，Nature，1997，387，733；T.Heinzel等人，Nature 1997，387，43；K.Nettles和G.Greene，Annu.Rev.Physiol.2005，67，309)。

像类固醇激素的核受体调节剂通过结合到细胞内受体上并形成核受体-配体复合物来影响特定细胞的生长与功能。然后核受体-激素复合物与特定基因的控制区域内的激素应答元件(HRE)发生相互作用并且改变特定的基因表达(A.Aranda和A.Pascual，Physiol.Rev.2001，81，1269)。