[发明专利]一种右旋羟氧吡醋胺药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种右旋羟氧吡醋胺药物组合物，以透明质酸和羟丙基甲基纤维素、果胶、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯或支链淀粉中的一种或几种为成膜材料，与右旋羟氧吡醋胺、助溶剂、增塑剂和矫味剂，经热熔挤出制备得到。本发明有效的解决了膜剂容易断裂，强度和韧性不好及崩解迟缓，溶化时间较长，不利于药物的吸收等技术问题，制备的右旋羟氧吡醋胺口腔膜剂表面光滑，具备适宜的柔韧度和拉伸性能，重量差异和含量均匀度较好，A+1.80×S不大于5；平均崩解时间小于30s；在体外实验中10min内基本溶出完全。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及右旋羟氧吡醋胺药物组合物，具体涉及一种右旋羟氧吡醋胺口腔膜剂及其制备方法。

背景技术

羟氧吡醋胺(CAS No.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，具有吡唑烷酮类结构，是一种γ-氨基丁酸(GABA)的环状衍生物。临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。羟氧吡醋胺可以通过血脑屏障,主要分布在中隔区、海马、皮层和纹状体,作用于门冬氨酸(NMDA)受体,通过对胆碱能系统的激动作用,激动蛋白激酶C(PKC),改善脑组织能量代谢等发挥作用,对改善痴呆患者的记忆力、定向力、抽象概括力等大脑的认知和行为活动有益,还可促进大脑皮层联络纤维突触的可塑性,调动未受损脑组织重组及功能重建,恢复神经功能,提高患者生活质量。研究表明，羟氧吡醋胺的右旋体即右旋羟氧吡醋胺(CAS No.：68252-28-8)在治疗认知功能障碍，改善学习记忆力方面疗效较差；却具有抗癫痫的药理学活性，尤其是治疗癫痫全身性发作、癫痫部分性发作和癫痫持续状态的作用明显。CN101766596A公开了一种右旋羟氧吡醋胺固体制剂，包括普通片剂、口腔崩解片、胶囊剂、颗粒剂等。这些制剂大多在胃中溶出，随着胃中滞留时间的延长，右旋羟氧吡醋胺受胃酸的破坏增加，不仅降低了药物疗效，还增加了副作用。同时对于癫痫(尤其是癫痫急性发作)患者而言，常常对于药物吞咽困难，服用右旋羟氧吡醋胺胶囊剂、普通片剂十分不便。口腔膜剂是一种近年来在国外日益广泛应用的口服固体速释新剂型，由于其具有无需饮水,可以在口腔迅速溶解的独特之处,使其具备了多种优势,尤其适用于吞咽困难的患者。尽管口腔膜剂具有很多优势，但其成膜材料与制剂技术的限制而导致载药量低，崩解时间与抗张立强度不易控制，制约了口腔膜剂的发展与应用。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一种右旋羟氧吡醋胺口腔膜剂，该膜剂在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的患者，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份；所述百分比均为质量百分比。

发明人在研发过程中发现，成膜材料的选择对于右旋羟氧吡醋胺口腔分散膜剂的成功制备至关重要，选择不恰当会出现制备的右旋羟氧吡醋胺口腔膜剂偶见强度和/或韧性不好、容易断裂，或者崩解迟缓、溶化时间较长，不利于药物的吸收等诸多问题。研究表明，使用特定种类与用量的成膜材料，可以制得厚度适中、机械性能良好的右旋羟氧吡醋胺口腔分散膜剂。

本发明的目的是这样实现的：

一种右旋羟氧吡醋胺口腔膜剂，由包括25-55％右旋羟氧吡醋胺、35-65％成膜材料、4-12％增塑剂、1-4％助溶剂和0.5-3％的矫味剂在内的原料制得，以质量百分比计；所述成膜材料包含透明质酸；所述增塑剂选自甘油、三乙酸甘油酯、PEG400、丙二醇、PEG600、邻苯二甲酸二丁酯和枸橼酸三乙酯中的一种或几种组合；所述助溶剂为乳酸、柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸中的一种或几种组合；所述矫味剂选自木糖醇、阿斯巴甜、果糖、安赛蜜、葡萄糖中的一种或几种组合。