[发明专利]一种孟鲁司特钠杂质D的制备方法

说明书

一种孟鲁司特钠杂质D的制备方法。本发明提供了一种操作简单，快速制备高纯度孟鲁司特钠杂质D和E的方法，该方法使用钌系手性催化剂，通过手性控制得到光学纯的产物，有效地缩短了制备周期、提高了工作效率，产品纯度达到了98.0%以上，光学纯度达到了99.8%。

技术领域

本发明涉及孟鲁司特钠杂质D的制备，属于原料药的质量控制领域。

背景技术

孟鲁司特钠为选择性白三烯受体D4拮抗剂，可与气道中的白三烯受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种治疗效果好、安全性强的平喘和抗过敏药，具有广阔的应用前景。

随着仿制药市场的逐步扩张及国内仿制药一致性评价的进行，孟鲁司特钠仿制药的研发对于物美价廉的杂质对照品的需求有了大幅度的增长。欧洲药典EP 9.0孟鲁司特钠质量标准中规定了多项杂质，其中杂质D和E是两个重要的杂质，二者为非对映异构体：

WO2009111998报道了以孟鲁司特钠、化合物2为原料，在叔丁醇钾作用下，室温反应30天制备杂质D、E的方法：

该制备方法存在较多问题，如周期太长，需要30天化学反应；制备工艺繁琐、效率低，需要使用制备液相将杂质D和E分离提纯。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种操作简单，快速制备孟鲁司特钠杂质D的方法，为孟鲁司特钠原料质量控制提供合格的对照品。

本发明的技术方案是一种快速制备孟鲁司特钠杂质D的方法，其特征在于，以化合物1(孟鲁司特酸)和化合物2为原料，在手性催化剂3作用下，得到杂质D：

根据本发明，反应所用溶剂选自甲苯、乙腈或者甲苯和乙腈的混合溶剂，优选甲苯和乙腈的混合溶剂。当反应溶剂为甲苯和乙腈的混合溶剂时，甲苯与乙腈的体积比优选3:1。

根据本发明，所述手性催化剂3的用量为反应所用化合物1的物质的量的0.5％-1.0％，优选0.75％。

根据本发明，化合物1和化合物2可以以等物质的量参与反应，在催化剂作用下，反应过程需要加热，反应温度优选75-80℃，反应时间以5-6小时为宜。

根据本发明，手性催化剂选择化合物3的对映异构体4时，采用同上述的杂质D的制备方法，可以得到杂质E：

本发明的有益效果是提供了一种操作简单，快速制备孟鲁司特钠杂质D和E的方法。该方法使用钌系手性催化剂，通过手性控制得到光学纯的产物，不需要使用制备液相进行手性分离提纯；同时大大缩短了反应时间，该方法有效的缩短了制备周期，提高了工作效率、降低了制备成本。

具体实施方式

实施例1

向500mL的三口瓶中依次加入孟鲁司特酸(10.0g，0.017mol)、1-巯甲基环丙基乙酸(2.5g，0.017mmol)和甲苯(100mL)，使用氮气置换空气三次。氮气保护下，降温至0℃，加入催化剂3(35.9mg，0.085mmol，0.5％eq)继续置换空气15min。开启加热至75℃，保温反应5h，TLC检测化合物1反应完全。趁热过滤，滤液转移至500mL三口瓶中，冰水冷却至10℃，析出大量固体。析出物经过抽滤、淋洗和干燥得到5.5g黄色固体杂质D，收率44.0％(HPLC纯度96.2％，光学纯度99.5％)。

实施例2