[发明专利]基于药物中间体的N‑取代顺丁烯二酰亚胺化合物及其制备与抗菌活性研究

说明书

技术领域

本发明涉及顺丁烯二酰亚胺化合物的制备与应用,特别涉及含氯苄胺、乙醇胺、丙醇胺、氨基苯酚、(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺等药物中间体的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物的制备及在抗菌核病和抗水稻纹枯病菌中的应用。

背景技术

水稻纹枯病又称云纹病，是由立枯丝核菌(Rhizoctonia solani Kühn)引起的重要水稻病害，苗期至穗期都可发病，造成水稻不能抽穗，抽穗的秕谷较多，千粒重下降，水稻纹枯病发生在全国各大稻区，尤其在长江流域及南方经常发生，发病后一般减产15％以上，重者无收，且会严重影响水稻品质，该病目前已列于稻瘟病之前，居水稻病害之首，成为水稻高产、稳产的严重障碍。国内防治水稻纹枯病主要使用井冈霉素，但长期单一使用同一种药剂容易产生抗药性，在一些地区井冈霉素早已产生抗性，,而且近年来,随着人们对化学农药残留和食品安全问题的密切关注,发明安全高效的新型抗菌剂迫在眉睫。

含顺丁烯二酸酐或N-取代顺丁烯二酰亚胺结构的天然化合物均具有良好的生物活性,尤其是抗真菌活性。N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物是一种含氮的五元杂环类化合物，N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物的α、β不饱和二酰亚胺环状结构能够与巯基官能团结合,从而影响体内众多含巯基的酶,进而影响菌体的生长。经研究表明，该类化合物对许多细菌、酵母、真菌等微生物具有较好的抑制作用，能有效治疗马铃薯枝叶腐烂病、水稻胡麻斑病、菜豆茎腐病、菌核病及灰霉病，柑橘的疮痴病、番茄的晚疫病等农作物病害，而且具有高效、低毒、无公害等优点。

发明内容

本发明目的是提供一种基于药物中间体的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物及其制备方法与应用,该类化合物制备方法简单,是具有防治水稻纹枯病的一类高效、安全抗菌剂。

本发明采用以下技术方案：

一种如式(I)所示的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物：

式(I)中，R₁、R₂各自独立为氢、氯、溴、甲基或苯基；R₀为氯苄基、乙醇基、丙醇基、4-羟基苯基或(R)-(+)-1-(4-甲氧苯基)乙基。

进一步，本发明所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物优选为下列之一：

进一步，本发明所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物更优选为下列之一：

I-1、I-3、I-6、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15所示的化合物。

进一步，本发明还提供一种所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法：

以式(Ⅱ)所示的酸酐、有机胺为原料，溶于溶剂丙酮中，磁力搅拌，室温下反应1～3h，旋转蒸发除去溶剂丙酮，再加入甲苯作为溶剂，在稳定剂和脱水剂的作用下，经酰胺化反应和脱水闭环反应，反应结束后，反应液分离纯化制得式(I)所示的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物；所述的有机胺为氯苄胺、乙醇胺、丙醇胺、氨基苯酚或(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺；所述稳定剂为对苯二酚和无水乙酸钠；所述脱水剂为三乙胺；

式(I)中，R₁、R₂各自独立为氢、氯、溴、甲基或苯基；R₀为与所述的有机胺相对应的氯苄基、乙醇基、丙醇基、4-羟基苯基或(R)-(+)-1-(4-甲氧苯基)乙基；式(Ⅱ)中，所述R₁与式(I)R₁相同，所述R₂与式(I)R₂相同。

进一步，本发明所述酸酐优选为马来酸酐、2，3-二氯马来酸酐、苯基顺酐、溴代马来酸酐、2，3-二甲基马来酸酐或柠康酐。

进一步，本发明所述酸酐与有机胺的物质的量之比为0.67-1.2：1。

进一步，本发明所述的脱水剂用量以酸酐物质的量计300～400μL/mmol。

进一步，本发明所述有机溶剂丙酮以酸酐物质的量计为13.3～33.3mL/mmol，有机溶剂甲苯以酸酐物质的量计为8.3～25mL/mmol。

进一步，本发明所述稳定剂无水乙酸钠以酸酐物质的量计为0.01～0.033g/mmol，稳定剂对苯二酚以酸酐物质的量计为0.02～0.083g/mmol。