[发明专利]磷酸二酯酶4抑制剂桑辛素M衍生物及其用途

说明书

本发明涉及磷酸二酯酶4抑制剂桑辛素M衍生物及其制备，具体地，所述桑辛素M具有如式（）所示结构或其药学上可接受的盐，其可作为治疗由PDE4抑制剂，而被制成适当药物剂型用于治疗炎性疾病。式（）

技术领域

本发明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的桑辛素M衍生物及其用途。本发明还涉及所述化合物用于制备治疗炎性疾病的药物中的应用。

背景技术

磷酸二酯酶（PDES）通过水解细胞内重要的第二信使环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP），有效控制细胞内的cAMP和 cGMP浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。它们在视觉、嗅觉、代谢方式、肌肉收缩、记忆、免疫反应、神经传递、胞吐作用、细胞生长和分化等生理过程中起重要作用，是药物设计的重要靶标。

磷酸二酯酶4（PDE4）是PDE酶家族的一员，主要分布于各种炎症细胞内，肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等，可通过抑制PDE4的活性，提高细胞内cAMP浓度将有助于减轻炎症反应对机体的伤害。因此，PDE4被认为是一种新型抗炎靶标。目前，PDE4抑制剂已被开发成抗炎的药物，如罗氟司特主要用于肺部的炎症治疗，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

尽管PDE4抑制剂已经显示了其有益药理作用，但这类抑制剂存在引起腹泻、恶心等不良作用。因此，研究新型的特异性抑制剂，克服这些不良反应，就成为PDE4抑制剂药物研究的热点之一。天然产物是新药研发先导化合物发现的宝库，从中寻找具有新型PDE4抑制剂，对于研发疗效高，副作用小的PDE4抑制剂抗炎药物具有重要意义。

桑辛素M是从止咳平喘中药桑白皮中分离得到的活性成分，具有苯骈呋喃结构的酚类化合物，结构式如式（）。我们前期报道了桑辛素M具有显著抑制磷酸二酯酶4活性，可作为PDE4活性分子研发的先导化合物。

式（）

发明内容

基于以上的研究，我们合成并筛选了一系列具有PDE4抑制作用的化合物。

本发明涉及式（）的化合物或其互变异构体、药用盐、前药或溶剂化物。

其中结构通式（）中

其中，R=H, OH, -OCOR’, Cl, Br, OR’’；

X=N, C；

Y=O, NH, S；

R₁=H, OH, OR’,-OCOR’’, NHR’’；

R₂=H, OH, OR’, -OCOR’’, Cl, F；

R₃= H, OH, OR’,-OCOR’’, Cl, F, -SO₃R’’；

R′,R=Me, Et,Pr, Bn, Ar。

本发明的另一方面提供本发明的任一化合物或药学上可接受的盐在制备治疗炎性疾病的药物中的应用。

在一些实施方式中，所述炎性疾病，包括但不限于，炎性的呼吸系统疾病。在一些实施方式中，所述炎性的呼吸系统疾病包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。

本发明的另一方面提供一种磷酸二酯酶4抑制剂，其包含本发明所述的任一化合物或其药学上可接受的盐。

除非另外指明，本发明的化合物还意欲包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，用氘或氚替换氢，或者用¹³C或¹⁴C-富集的碳原子替换碳原子，或¹⁵N-富集的氮原子替换氮原子的化合物属于本发明的范围内。