[发明专利]含嘧啶并三氮唑—巯基四氮唑类LSD1抑制剂、其制备方法及应用

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了一类含嘧啶并三氮唑—巯基四氮唑类结构的化合物、其制备方法及其以赖氨酸特异性去甲基化酶（以下简称LSD1）作为靶标在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明化合物通式如I所示。体外LSD1酶抑制活性实验证明，该类化合物通过抑制LSD1的活性，对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用，可作为进一步开发的先导化合物，应用于抗肿瘤药物制备。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及嘧啶并三氮唑—巯基四氮唑类的化合物、它们的制备方法及其在以组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(以下简称LSD1)为靶标抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是严重危害人类健康而又难以克服的疾病，目前已经上市的抗肿瘤药物也有很多，但这些药物中还是存在一些问题，比如毒性大、靶向性弱以及容易产生耐药性等。因此，新型抗肿瘤药物的研发显得尤为重要。

组蛋白共价修饰是一种重要的表观遗传模式，包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化以及泛素化等，其中乙酰化与甲基化是针对组蛋白修饰机制研究中比较多的组蛋白修饰方式。2004年以前组蛋白甲基化被认为是不可逆的，赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶(lysinespecific demethylase 1，LSD1)是第一个被发现的可以催化组蛋白H3K4me1/2和H3K9me1/2去甲基化的特异性去甲基化酶，从而调节下游靶基因的转录。

LSD1在多种肿瘤细胞中的表达量显著高于正常细胞，如神经母细胞瘤、眼癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等。而实验证明，通过RNAi技术或小分子抑制剂在细胞水平降低LSD1表达量或降低LSD1的活性能抑制细胞增殖并诱导一些细胞分化相关基因的表达；在小分子单胺氧化酶抑制剂PCPA的作用下亦能抑制多种肿瘤细胞和实体瘤的生长。因此，LSD1抑制剂不仅能作为表观遗传学的研究工具用于阐述生物学功能，而且能作为表观遗传学药物用于肿瘤的预防和治疗，已经引起科研界的广泛关注，成为当前研究的热点。

同时，嘧啶类及三氮唑杂环类化合物具有非常广泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。但是嘧啶与三氮唑—巯基四氮唑类结构的化合物与基于LSD1靶点的抗肿瘤作用结合到一起研究的报道较少，因此本研究具有非常重要的价值。

发明内容

为开发利用现有的临床药物资源，本发明目的在于提供一类以嘧啶并三氮唑为母核的衍生物，并将巯基四氮唑引入该母环上，从而为寻找一类新的基于LSD1靶点的抗肿瘤药物开辟一条新途径；本发明另一目的在于提供其制备方法及其在制备抗肿瘤药物和LSD1抑制剂中的应用。

为实现本发明目的，本发明所述的嘧啶并三氮唑—巯基四氮唑类LSD1抑制剂的结构通式如下：

通式I中，R₂为C1-5直链烷基，C1-5支链烷基或者C3-5环烷基，中的任意一个，其中，R为卤素，H，-OH，-NO₂，R₁为以下几个基团中的任意一个：C1-5直链烷基，C1-5支链烷基或者C3-5环烷基，氢原子，其中，X为氮，氧或者硫原子，R为卤素，H，-OH，-NO₂，-OCH₃，C1-4酰基，n＝1～6；

R₃为C1-5直链烷基，C1-5支链烷基或者C3-5环烷基，吡啶基，十氢萘基，其中，R为卤素，H，-OH，-NO₂，-OCH₃，CF₃，C1-4烷基或酰基，n＝0～6。

优选：

R₂为C1-5直链烷基，C1-5支链烷基或者C3-5环烷基，中的任意一个，其中，R为氯、溴，H，-OH，-NO₂，-OCH₃，C1-4酰基，C1-3直链烷基，C1-3支链烷基，n＝1～3；