[发明专利]一种米诺膦酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种米诺膦酸的制备方法。

背景技术

米诺膦酸一水合物为第三代含氮芳杂环类双膦酸盐，由日本安斯泰来(原山之内)和小野公司共同研发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，2009年1月21日在日本首先获准上市，商品名分别为(小野药品)和(安斯泰来制药)，规格为1mg/片，用药剂量1片/次/日。该药的英文名为Minodronic Acid Hydrate，化学名[1-Hydroxy-2-(imidazo[1，2-a]pyridin-3-yl)ethylidene]bisphosphonic acid monohydrate，中文名为1-羟基-2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸一水合物。

双膦酸类药物的常规合成，均是自相应的羧酸类化合物膦酸化来获得，米诺膦酸的合成也是如此。原研山之内制药公司的EP0354806(CN89106373.0)专利路线，是以2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸为原料，经亚磷酸、三氯氧磷处理，再水解来合成米诺膦酸，US 4990503、US5039669、JP1999269184以及Chem.Pharm.Bull.，1998，46(11)，1703也是相似方法合成本品，制备工艺如下：

EP0354806中并未提及该芳杂乙酸的合成方法。根据有机化学原理，该芳杂乙酸可用其等价体---羧酸酯(如乙酯或甲酯)、腈或酰胺等水解获得。而文献报道的方法，多数是以其酯或腈的等价体的水解，来完成该芳杂乙酸的合成。

最早在1969年就有报道通过季铵盐的氰化反应即可合成相应的芳杂乙腈[J.Med.Chem.，1969，12(1)：122-126]，所用季铵盐可经Mannich反应、烃基化后获得[JOC，1965，30(7)：2403-07]，具体路线如下：

由于Mannich反应、烃基化反应、氰化反应均为常规经典有机反应，每步收率高、反应经典平稳，中间体比较稳定，可大量顺利合成该芳杂乙腈。氰化物虽然价格低廉，但其不足之处在于毒性大，后处理时废液必须进行氧化等去毒处理。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种米诺膦酸的制备方法，该方法可有效提高中间体1的纯度及产率、并降低了产品的毒性，方法步骤如下：

S1：将1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化钠加入溶剂中，100-110℃，反应8h结束，生成中间体1---2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙腈，反应液为深褐色。后处理时，以二氯甲烷萃取，过硅胶短柱截除极性大、颜色深的杂质，因氰化钠是典型的离子型盐，很难通过Silica Pad，易被截除。故可以得到纯度较高的腈化物---中间体1，为整体工艺的顺利完成奠定了基础。

S2：水解反应：在中间体1中加入浓酸，回流水解5h完成，来制备相应的羧酸中间体2，减压浓缩去盐酸溶液至近干，得白色固体。向其中加入8-12倍体积的异丙醇，加热回流使产品溶解于溶剂。趁热滤除氯化铵，滤液缓慢降温析出晶体。抽滤，减压干燥，得白色固体。所得中间体2必需经CN-和DMF限量检测，合格后方可用于下步膦酸化，否则必需再重结晶后使用。

S3：膦酸化反应：向中间体2中加入亚磷酸、三氯氧磷和甲苯，与中间体2对应的H₃PO₃为5.0eq、POCl₃为4.0eq，110℃反应5-7h。

然后倒出甲苯，加入约7.0倍量的6.0mol/L盐酸水解3h，即可获得米诺膦酸粗品，经活性炭脱色，除去机械杂质等。滤液冷却至60-70℃后，再向其中补加无水乙醇，继续降温并缓慢搅拌析晶。

S4：精制：向米诺膦酸粗品中加入37-40倍的1.0mol/L盐酸溶液重结晶，抽滤后依次以水和乙醇洗，减压干燥，得米诺膦酸。

优选地，所述S1中1-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]甲基-N，N，N-三甲基碘化铵和氰化物按摩尔质量添加比例为1∶(1.0-1.5)。

优选地，所述S1中的溶剂为DMF。

优选地，所述S1中的硅胶柱为10cm，硅胶柱内使用的硅胶为200-300目。

优选地，所述S2中浓酸为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸中的一种，所述浓酸的添加量为中间体1的5-10倍。

本发明的反应路线如下：

与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：