[发明专利]抑制基质金属蛋自酶和减少皮肤老化的方法以及相关的协同组合物

说明书

技术领域

本发明涉及抑制基质金属蛋自酶和减少皮肤老化的方法以及相关的协同组合物。

背景技术

皮肤老化现象是由两个不同的生物过程所决定的，即内在老化和外在老化，这两个过程可能同时发生。这两种情况导致结构完整性和生理功能的逐步丧失。内在皮肤老化是一种随着时间推移、由生理遗传决定的改变导致的自然结果，这可能因人而异，但不可否认是不可避免的。内在老化的皮肤的临床特征通常并不明显，直到年纪大了，即使表面光滑且毫无瑕疵，皮肤表面开始显得苍白，出现细小的皱纹以及偶尔过度的表情纹。机能上，内在老化的皮肤较干燥，且比相对年轻的肌肤弹性较差。

另一方面，外在皮肤老化在不同程度上是可控的，其包括对环境影响的暴露，如阳光、污染或尼古丁、重复性肌肉运动如眯眼或皱眉，以及各种各样的生活方式因素，如饮食、睡眠姿势和整体的健康。外在老化皮肤的例子有深、粗的皱纹、斑点色素沉着过度和弹性及反弹的严重流失。

参与皮肤老化的主要因素包括活性氧(ROS)的产生、色素改变、胶原合成减少和基质金属蛋白酶(MMPs)的活性的诱发。后者将最终促进胶原蛋白破损，导致更加密集的胶原蛋白流失。没有胶原蛋白基质的支持，皮肤变得松弛且出现皱纹。在正常情况下，胶原蛋白水平通过确保新胶原的合成和老胶原的酶降解之间的平衡来保持。在老化的和/或光损害的皮肤，纤维母细胞中原胶原蛋白的合成自然下降，降解胶原蛋白的酶表达增强。

金属蛋白酶，包括基质金属蛋白酶(MMP)，是蛋白水解酶超家族，已知具有对哺乳动物几乎所有的细胞外基质组分和结缔组织的催化分解作用。基于结构和功能上的考虑，基质金属蛋白酶已被划分为不同家族和亚家族如胶原酶(MMP-1、-8、和-13)，明胶酶(MMP-2和-9)，金属弹性酶(MMP-12)，MT-基质金属蛋白酶(MMP-14、-15、-16、-17、-24、和-25)，基质溶解因子(MMP-7和-26)，溶基质素(MMP-3、-10、和-11)和脱落酶，如TNF-转化酶(TACE和ACE)。特别是MMP-1，被认为负责皮肤中最常见类型I型胶原蛋白的降解。

基质金属蛋白酶在年轻肌肤中的基础表达相对较低。基质金属蛋白酶由天然存在于皮肤的蛋白酶、或在体外通过特定的化学剂如硫醇改性剂(4-氨基苯基醋酸汞、氯化汞、和N-乙基马来酰亚胺)、氧化型谷胱甘肽、离液剂和活性氧激活。低pH和热处理也可导致活化。然而，生活方式的选择，如吸烟和未受保护的日光浴，会下调I型，III型和VI型胶原蛋白基因的基础表达；热休克蛋白47(HSP47)基因也提高基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和9(MMP-9)的基础表达。事实上，日光造成的伤害会促进慢性炎症状态、释放更多的蛋白水解酶，并随后导致真皮基质中断。这一被称为“光老化”的过程可能通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的磷酸化导致真皮中基质金属蛋白酶(MMP)增加。因此，如果可抑制细胞中的MAPK途径或基质金属蛋白酶的活性和/或表达，则可以实现改善/护理皮肤质量的效果。

事实上，本领域中已知，一些物质可以用于调节基质金属蛋白酶的活性。例如，美国专利8853271号要求保护其已发现委陵菜酸具有抑制基质金属蛋白酶的活性、进而改善和修复皮肤的优异效果。中国专利105087735号也提及从鱼皮明胶获得的多肽能够抑制紫外线照射后基质金属蛋白酶的增加。此外，美国专利7618638号提供了灵芝蘑菇的提取物抑制MMP活性并在皮肤老化和其它病症中发挥辅助作用的方法。

尽管如此，行业中，仍需要不同且有效的抑制由MMP的过度表达介导的外在皮肤衰老和皮肤过早老化的迹象的方法，尤其是MMP-1，这是负责皮肤中细胞外基质的最重要成分之一的降解。

在寻求具有杰出的MMP(特别是MMP-1)抑制能力的分子和分子组合中，本发明的发明人发现了异羟肟酸，其盐和/或其复合物和二醇的组合具有协同效应。根据本文描述的方法，只有联合使用这些特定的分子才能获得抑制MMP的协同效果。

发明内容

本发明包括抑制皮肤基质金属蛋白酶的活性的方法，包括在皮肤表面局部施用包含具有协同有效比例的异羟肟酸，其盐和/或其复合物和二醇的组合物。在一些实施方案中，异羟肟酸，其盐和/或其复合物的重量百分比和二醇的重量百分比的比例，以组合物的总重量计，选自：约1至1.4、约1至3、约1至5。

在另一优选例中，所述皮肤表面选自：人脸部的皮肤表面、人手部的皮肤表面，人颈胸部(decolletage)的皮肤表面，人耳部的皮肤表面，人足部的皮肤表面和人颈部的皮肤表面。