[发明专利]多臂靶向抗癌偶联物

说明书

本发明公开了具有如下结构式(Ⅰ)的多支链药物偶联物或其药学上可接受的盐：R为有机中心，POLY为聚合物，L为多价接头，T为靶向分子，D为活性剂，q为3‑8之间的任一整数，其中L为：符号“*”代表多价接头L与靶向分子T的连接点，“#”代表多价接头L与活性剂D的连接点，“％”代表多价接头L与POLY的连接点，其中，l为2‑20之间的任一整数，m、n分别为0‑10之间的任一整数；T为iRGD、cRGD、tLyp‑1、Lyp‑1或RPARPAR；D为喜树碱类药物。本发明偶联物与小分子抗癌化合物相比，对肿瘤的抑制能力更强，适合的实体肿瘤类型包括结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、脑胶质瘤及乳房、卵巢、结肠、肾、胆管、肺和脑的恶性肉瘤、癌和淋巴瘤。

技术领域

本发明涉及多臂聚合物修饰的靶向抗癌偶联物，更具体地说，本发明涉及将靶向分子通过多臂聚合物与抗癌药物连接成偶联物。

背景技术

多年来，已经提出了用于改进生物活性剂的稳定性和递送的多种方法。与药用试剂的配制以及投递相关联的挑战可以包括：该药用试剂的差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不稳定性、以及迅速的体内降解。尽管已经设计了许多办法来改进药用试剂的递送，但是没有一种单独的方法是没有其缺点的。例如，通常采用的药物递送方法的目标在于解决或至少改善一个或多个以下问题，包括如在一种脂质体、聚合物基质、或单分子胶束中的药物胶囊化、共价附接至一种水溶性聚合物如聚乙二醇上、基因靶向剂的使用、盐类的结构、等等。

WO2005028539、WO2010019233、WO2011063156、WO2011063158公开了一种处于临床三期的药物nktr 102，该药物主要用于转移性乳腺癌，由Nektar Therapeutics研发。该药物是一种水溶性的多支链聚合物药物前体，以提高药物的负载，结构如下：

该化合物是使用多臂PEG与伊立替康连接，以提高水溶性，增加载药量，在抗癌作用不变的情况下，降低副作用。但该药物仍具有缺点，比如，靶向性较差，不能作用于特定的癌细胞，在杀死癌细胞的同时，也会影响正常细胞的性能，而使不良反应发生率仍然比较高。

发明内容

本发明公开了一种全新的具有靶向性的多支链药物偶联物，该偶联物具有三个或更多的支链，该偶联物可表示为下式：

R为有机中心，POLY为聚合物，L为多价接头，T为靶向分子，D为活性剂，q为3-8之间的任一整数，其中L为：

符号“*”代表多价接头L与靶向分子T的连接点，“#”代表多价接头L与活性剂D的连接点，“％”代表多价接头L与POLY的连接点，其中，l为2-20之间的任一整数，m、n分别为0-10之间的任一整数；

D为如式(Ⅱ)所示的喜树碱类药物：

R₁-R₅相互独立地选自于以下基团：氢、卤素、酰基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、酰胺基、肼、胺基、取代胺基、羟基羰基、烷氧羰基、烷氧羰氧基、氨基甲酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰氧基；R₆为H或OR₈，R₈为烷基、烯基、环烷基、卤代烷基或羟烷基；R₇为羟基、氨基、或硫醇。

POLY为聚合物，L为多价接头，T为靶向分子，D为活性剂，四者共同构成该多支链药物偶联物的“支链”。该多支链药物偶联物的每一个支链和其他的支链是相互独立的。每一个支链从有机中心“R”发出。然而，一般来说，该偶联物的每个支链都是相同的。

现在详细地描述结构式(Ⅰ)中的每一个变量部分。

有机中心，“R”