[发明专利]抑制肝纤维化的试剂及应用

说明书

本发明涉及抑制肝纤维化的试剂及应用。本发明中，通过遗传改造动物，获得了不易于发生肝纤维化的动物。同时，本发明人还筛选获得了一系列对于原代HSC的PI4KA(编码PI4KIIIα)的表达或PI4KIIIα的酶活性具有抑制作用的化合物，这些化合物均能较为显著地抑制HSC的PI4KA的mRNA水平或抑制PI4KIIIα的酶活性，进而减低α‑SMA或I型胶原的mRNA水平，从而可以抑制肝纤维化。

技术领域

本发明属于生物医药领域，更具体地，本发明涉及抑制肝纤维化的试剂及应用。

背景技术

肝纤维化是肝脏损伤时发生的一个可逆的肝脏愈伤修复反应，主要表现为细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的积累。当肝脏损伤持续发生，ECM持续积累就会导致肝实质为愈伤组织所替代，最终发展为肝硬化。ECM的积累与肝星状细胞(hepatic stellatecell，HSC)的活化密切相关，而且HSC一直作为肝纤维化防治的主要靶细胞。有研究表明，HSC的活化受PI3K/Akt通路调节。PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，其对细胞的生长、增殖、分化有调控作用。有研究表明PI3K/Akt信号通路能够促进HSC的活化与增殖，从而促进肝硬化。磷脂酰肌醇-4激酶(phosphatidylinositol 4-kinases，PI4KIIIα)能催化肌醇磷酸(phosphatidyl inositol，PI)环上D4位磷酸化产生4-磷酸磷脂酰肌醇(4-phosphatidyl-inositide，PI₄P)，PI₄P再经PIP5-K激酶催化生成4，5-二磷酸(4,5-phosphatidyl-inosididediphosphate，PIP₂)。而PIP₂是PI3K的直接催化底物，能激活下游多种蛋白的活性，在PI3K/Akt中处于核心地位，因此PI4KIIIα可能够影响到PI3K/Akt信号通路。

尽管本领域对于PI3K/Akt信号通路有所研究，然而目前仍然缺少有效的肝纤维化或肝硬化的治疗药物。

发明内容

本发明的目的在于提供抑制肝纤维化的试剂及应用。

在本发明的第一方面，提供PI4KIIIα抑制剂在制备抑制肝纤维化或肝硬化(包括：预防、缓解或治疗肝纤维化或肝硬化疾病)的药物中的用途。

在本发明的另一方面，提供一种用于抑制肝纤维化或肝硬化(包括：预防、缓解或治疗肝纤维化或肝硬化疾病)的药物组合物，所述的药物组合物含有：特异性抑制PI4KIIIα的抑制性核苷酸，其是靶向于PI4KA序列中SEQ ID NO:1～11任一所示核苷酸序列位置的siRNA或其组合；以及药学上可接受的载体。

在本发明的另一方面，提供一种用于抑制肝纤维化或肝硬化(包括：预防、缓解或治疗肝纤维化或肝硬化疾病)的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：特异性抑制PI4KIIIα的小分子化合物；以及药学上可接受的载体。

在本发明的另一方面，提供一种制备不易于发生肝纤维化或肝硬化的转基因动物的方法，所述方法包括：通过基因敲除的方法，在动物的基因组中敲除磷脂酰肌醇4-磷酸激酶Ⅲ(PI4KIIIα)的表达。

本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

附图说明

图1、正常肝脏(CTRL)、肝硬化肝脏(Cirrhosis)的整体外观与HE染色的石蜡切片。

A，E分别为CTRL和Cirrhosis小鼠的肝脏整体外观，B、E分别为A、D中矩形部位的放大图像；C、F分别为CTRL和Cirrhosis小鼠的肝脏病理切片HE染色后的结果，其中黑色箭头指示的为炎症小泡。