[发明专利]一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法

说明书

本发明公开了一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，先将第一反应物和第二反应物在第一反应器内混合后，使得活性药物成分在第一反应器中沉淀形成药物纳米粒内核；第一反应器的反应产物迅速流动至第二反应器中，与第三反应物进行混合，外壳材质发生络合凝聚反应后沉积到药物纳米粒内核的表面，形成具有核壳结构的超高载药纳米粒子。

技术领域

本发明涉及一种序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

纳米技术的发展大大加速了医学科学的研究。将纳米技术应用于疾病的预防、诊断和治疗称为纳米医学。纳米医学的全球市场将由2011年的55亿美元增加至2016年的127亿美元。纳米递药系统，比如纳米粒子载体，主要是由脂质材料和/或聚合物，以及它们所包载的治疗药物所组成^[1]，可以改善传统的药物的疗效。虽然一些纳米递药系统已经成功的应用于临床疾病的诊断和治疗，比如癌症，疼痛和感染等，但是纳米递药系统的发展仍然有很多方面需要完善。纳米递药系统的临床转化仍然面临很多极为棘手的问题。其中最为主要的就是精确的控制所制备的纳米递药系统的物理化学特性，批次与批次间的可重现性，以及工业化放大的可行性。另一个主要挑战是大多数的纳米递药系统主要是由非治疗性的载体物质组成的，因此要递送临床有效治疗剂量的药物就需要大量的纳米载体。与此同时，载体材料本身也存在引起副作用的风险，并会大大增加疾病治疗的成本。因此迫切需要开发一种可以精确控制纳米粒子的制备过程，使制备的纳米粒子具有非常窄的粒径分布、超高的载药量、可控的药物释放，并具有超高产率的先进方法。

由于小的管道直径及其所带来的大的表面积和体积比，微流体装置可以达到快速和均一的质量转移，进而可以精确的控制所制备纳米粒子的物理化学特性。对于制备过程的精确控制以及连续性的纳米粒子的合成，使得微流体技术可以制备窄粒径分布的纳米粒子，纳米粒子的批次间差异低，以及制备方法便于工业化放大等特点。虽然微流体技术制备纳米粒子具有以上的优点，但是所制得的纳米粒子的载药量仍然在较低的水平。以微流体技术制备的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒为例，紫杉醇的载药量只有～5％左右^[2]，多西紫杉醇的载药量从～1％到～7％不等^[3]。因此开发具有超高载药量的微流体纳米粒子制备方法，对于纳米医学来说具有非常重要的意义。

药物纳米晶(药物晶体的大小在纳米级别)的理论载药量有100％^[4]。由于非常小的粒径和巨大的比表面积，使得药物纳米晶颗粒具有快速溶出和释放药物的特性。虽然药物纳米晶颗粒已经被广泛的研究和应用于临床疾病的治疗三十多年了，但是对于纳米晶药物的控制释放仍未实现^[5]。另外药物纳米晶颗粒是高度分散的多相体系，拥有巨大的比表面积，需要加入稳定剂来维持药物纳米晶颗粒的胶体稳定性。稳定剂吸附于药物纳米晶颗粒的表面，利用空间位阻避免药物纳米晶颗粒的聚集。用于纳米药物晶颗粒制备的稳定剂主要有表面活性剂和亲水性高分子材料，常用的非粒子型稳定剂主要泊洛沙姆、吐温、司盘、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)等；离子型稳定剂有十二烷基磺酸钠(SDS)、磷脂和胆酸衍生物等^[4]。两种及以上的稳定剂合用可产生协同作用，但某些特定的稳定剂间会因为相互作用而导致药物纳米晶颗粒的聚集^[6]。稳定剂及其组合和浓度的选择带来了大量的处方优化工作。更为重要的是，对于每一种特定的药物纳米晶颗粒，其稳定剂的选择具有特异性，也就是需要单独进行稳定剂的优化。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种超快速序列沉淀络合凝聚法制备超高载药纳米粒子的方法，可以很好的解决传统纳米药物递药系统所面临的一些问题。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：