[发明专利]一种含硒化合物及其用途

说明书

本发明涉及一种如式I所示的含硒化合物，以及所述式I化合物在制备癌症化学预防剂和治疗剂中的应用。本发明的式I化合物能够显著诱导醌还原酶的表达，可作为有效的癌症化学预防和治疗剂。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种含硒化合物及其制备方法，以及其在制备癌症化学预防剂和治疗剂中的用途。

背景技术

癌症是全世界罹患疾病和导致死亡的首要原因，目前全世界每年癌症死亡人数超过600万人，新发病例800万，这一数字还在逐渐增加。根据CA：A Cancer Journal forClinijicians 杂志《Cancer Statistics in China, 2015》报道，在我国13亿人口中，2015年我国癌症新发病例数及死亡人数分别为 429.2 万例和 281.4 例，相当于平均每天12000 人新患癌症、7500 人死于癌症。癌症的发生发展是一个多阶段逐步演变的过程，在这种演化过程中常积累一系列的基因突变，可涉及不同染色体上多种基因的变化，有碱基突变、缺失、插入扩增等以及染色体的数量和结构的变化，这些变化引起癌基因的激活，通过恶性肿瘤细胞侵入邻近组织来扩散。

目前癌症的治疗仍然以手术配合放疗和化疗为主，这种方式虽然对肿瘤的治疗取得了一些疗效，但由于缺乏对肿瘤细胞的特异性而具有较大的副作用，还有些肿瘤细胞对放化疗处理不敏感，因此在在很大程度上限制了它们在临床上的应用。

癌症作为一种慢性疾病，我国提出了“疾病防治重心前移，坚持预防为主、促进健康和防治疾病结合”的战略，建立了各级癌症防控体系，开展了早诊早治专项工作。这其中，植物活性成分被寄予厚望，相关研究正在不断深化。

硒是机体生命活动不可缺少的一种微量元素。近年来，人们对硒化合物特别是有机硒化合物进行了研究，试图从中发现有抗癌或抗肿瘤活性的化合物。例如，EI-Bayoumy等［K El-Bayoumy，Drugs Future, 1997，22(5) : 539～545］研究发现，苄基硒氰化物在DMBA诱导的乳腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤作用。与亚硒酸钠相比，苄基硒氰化物的抗癌活性更高，但其本身具有强烈的异味，且存在导致患者体重显著下降的副作用。

依布硒啉(ebselen，2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)和乙烷硒啉(1,2-[二(1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷是两个已经进入临床试验阶段的有机硒化合物。研究表明，依布硒啉的作用机制主要是通过抑制靶酶-硫氧环蛋白还原酶的活性，调节其下游信号传导通路及其抗肿瘤凋亡通路，实现药物的抗肿瘤作用，生物活性和低毒性则可能与其环状硒酰胺结构或苯并异硒唑酮含硒杂环有关（H J Reich，等 J．Am．Chem．Soc．，1987，109(18): 5549-5551）；乙烷硒啉是硫氧还蛋白还原酶抑制剂，乙烷硒啉分子中含有2个苯并异硒唑酮结构，收到了协同增效的效果，活性优于依布硒啉。

尽管发现了上述有机硒化合物，但现有的有机硒化合物仍存在抗癌效力有待进一步提高、抗癌谱有限，以及化合物结构类型有限等问题，远远不能满足人类对于癌症预防和治疗的日益增长的需求。因此，开发出更好效果的癌症预防及治疗药物，特别是有机硒化合物已成为迫切的需要。

因此，现有技术仍迫切需要新的有良好效果的癌症化学预防剂或治疗剂。

发明内容

在一方面，本发明提供了化学名为N-(乙基硒氰)-N’-(甲基亚硫酰基丁基）脲的下式I化合物：

或其可药用盐。

在另一方面，本发明提供了上述N-(乙基硒氰）-N’-(甲基亚硫酰基丁基）脲的制备方法，所述方法包括以下反应方案所示的步骤：

具体来说，所述制备方法包括以下步骤：

（i）使式III化合物通过取代反应得到式II化合物；和