[发明专利]一种HSP90抑制剂在制备防治主动脉疾病药物中的用途

说明书

本发明涉及生物技术领域，具体是一种HSP90抑制剂的用途，用于制备预防或治疗主动脉夹层的药物或试剂。本发明还提供筛选预防或治疗主动脉疾病的潜在物质的方法，以及预防或治疗哺乳动物主动脉疾病的方法。本发明首次揭示了HSP90的抑制物可特异性地抑制主动脉夹层的破裂，并且首次揭示了HSP90的表达与主动脉疾病密切相关，从而为大血管疾病的防治提供了新的靶点。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地说，是一种HSP90抑制剂在制备防治主动脉疾病药物中的用途。

背景技术

主动脉疾病是发生于主动脉的各类疾病的总称，包括主动脉瘤、主动脉夹层、先天性主动脉疾病等类。这些疾病通常通隐匿，一旦出现症状就极其凶险，手术难度大，死亡率居高不下，因此主动脉疾病正逐渐上升为危害人类健康的主要疾病之一。

胸主动脉夹层(thoracic aortic dissection，TAD)是其中最为凶险的疾病，据报道，未经治疗的胸主动脉夹层破裂在24小时以内的死亡率高达50％以上。随着目前诊断准确性的提高和医疗水平的提高，更多的主动脉夹层的患者有机会入院接受手术治疗，但死亡率依旧很高。同时其发生机制也尚未明确，目前越来越多的研究表明血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)的生物学性质的改变与胸主动脉夹层的发生有关。

热休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)作为细胞中最丰富的蛋白质家族广泛存在于原核及真核生物中并且在生物进化过程中高度保守。作为HSPs家族重要的蛋白，有报道在应激状态下，热休克蛋白90(HSP90)的产物急剧增加从而参与多项信号转导和应激反应。其下游蛋白大多数是控制细胞分化生长包括肿瘤细胞转移的信号转导分子如表皮生长因子受体2、BCR/ABL融合基因、CDK 4、AKT、突变p53等，这些构象易变蛋白的功能有赖于HSP90来维持，从而抑制HSP90会导致下游蛋白构象发生异常，而形态和功能异常的蛋白会被细胞通过泛素-蛋白酶体通路快速排除。有研究认为HSP90在肿瘤细胞中主要处于活化态，在正常细胞中则主要处于静默态。在处于活化态时，HSP90与蛋白及分子伴侣HSP70、HSP40、Hop、p23、cdc37等偶联形成复合物，保护下游蛋白不被蛋白酶体所降解。

HSP90抑制剂的发现和研究起始于20世纪60年代，是一类能与HSP90调节位点相结合，具有抑制HSP90活性，引起HSP90构象改变,诱导其底物蛋白降解，阻断细胞生长、增殖和信号传递从而发挥抑制作用的化合物。它能够通过抑制HSP90的正常功能，诱发肿瘤细胞的凋亡。它的主要优点是其可以同时阻断癌细胞形成的多个通路，避免了单一抑制某一通路时肿瘤细胞易产生耐药性的弊端。同时因在肿瘤细胞内，HSP90与多种辅分子伴侣形成复合物以活化状态存在，使得HSP90抑制剂具有高度特异性和选择性。

HSP90抑制剂主要分为两大类，第一类为天然抑制剂，一般是为从植物中提取的抗生素类化合物，主要包括格尔德霉素类和根赤壳菌素类化合物。第二类为人工设计合成的抑制剂。其中微生物来源的格尔德霉素(Geldanamycin，GA)抗肿瘤活性的发现使HSP90成为治疗癌症的重要靶标，这也使得临床上可行的小分子HSP90抑制剂成为研究的热点。