[发明专利]甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药在制备治疗和/或预防肺部疾病的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药的一种新用途，具体涉及一种甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药在制备治疗和/或预防肺部疾病的药物中的应用。

背景技术

生存环境中空气中的微生物居群、室内和室外空气污染、包括抽烟，均可直接导致肺病易感人群肺组织损伤，引起病变，可引起炎症、急性肺损伤、肺纤维化、肺癌等多种疾病。更令人关注的是，随着我国经济突飞猛进的发展，环境污染日益严重，特别是当前的雾霾形势严峻。如此恶劣的空气环境势必威胁广大民众的肺脏，呼吸道病人将急剧增加。据预警，五到六年后将是肺部疾病高发期，预计将持续二十年，这将带来极大的社会问题。

目前，大部分治疗肺部疾病的药物通过全身体循环给与，通过口服或者皮下注射，但这些治疗效果有限，严重副作用显著(包括免疫抑制、后续感染、急性加重期疾病和大量出血)，还存在轻微副作用(包括胃肠并发症，比如腹泻和恶心)，这些副作用严重影响了病人的生活质量。因此，有必要提供一种新的治疗肺部疾病的药物。

激素衍生物是在多种基本代谢转化中扮演重要生物角色的一类化合物。在所述化合物中，甲状腺激素例如甲状腺素((S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基-3,5-二碘苯氧基)-3,5-二碘苯基]丙酸，经常简写为T4)，和三碘甲状腺原氨酸(简写为T3)，代表重要的关键分子，涉及在体内控制多种代谢过程的速率。甲状腺激素被广泛用于涉及甲状腺障碍的数种病变的治疗。然而，迄今为止尚未见有关甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药用于治疗和/或预防肺部疾病的报道。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药的新用途，即在制备治疗和/或预防肺部疾病的药物中的应用。

本发明第一方面提供了甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药在制备治疗和/或预防肺部疾病的药物中的应用。

其中，所述肺部疾病包括急性肺损伤、肺纤维化、气管炎或肺癌。

其中，所述甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药包括甲状腺激素T3和/或T4及其药学上可接受的盐或前药。

其中，所述甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药作为单一活性成分或与其他药学上可接受的活性成分构成组合物以制备所述药物。

其中，所述甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药与药学上可接受的载体构成组合物以制备所述药物。

其中，所述药物与其他活性药剂联合使用，所述其他活性药剂包括吡非尼酮和尼达尼布中的至少一种。

其中，所述药物的给药方式包括局部给药、消化道给药或非消化道给药。

其中，所述药物的给药方式包括雾化吸入。

其中，所述甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药的用量为每天0.1-1000微克/公斤体重。

本发明第一方面提供了一种甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药的新用途，甲状腺激素及其药学上可接受的盐或前药可以有效地保护肺泡上皮细胞，调节肺泡上皮细胞表面蛋白合成、储存和分布，促进肺泡上皮细胞成熟、分化和细胞完整性，有利于肺内积液的清除，促进肺泡上皮细胞内受损线粒体恢复，增强线粒体生物合成，从而有利于受损肺组织修复，阻止和逆转肺纤维化，调节免疫反应，改变癌化环境，达到防治肺部疾病、改善气体交换等肺功能，达到治疗效果。

本发明第二方面提供了一种试剂盒，包括说明书和如上述第一方面所述的药物。

附图说明

图1为使用microarray平台所做的基因表达分析图；

图2为经定量实时PCR分析DIO2mRNA表达水平图；

图3为DIO2蛋白表达通过免疫印记的灰度分析图(a)和定量分析图(b)；

图4为DIO2酶切活性在特发性肺纤维化病人(IPF表示)和正常以及肺肿瘤组织(CTRL表示)的比较图；

图5为代表性的正常肺部组织(c)和代表性的特发性肺纤维化病人肺部组织(d和e)免疫组化图片；

图6为DIO2基因敲除对羟脯氨酸含量影响的直方图(A)和对应的梅森三色(masson)染色组化分析图(B)；

图7为抑制甲状腺素对羟脯氨酸含量影响的直方图(C)和对应的梅森三色染色(masson)组化分析图(D)；

图8为小鼠给与博来霉素后第3天腹腔注射T4的羟脯氨酸含量直方图(A)和胶原蛋白基因表达分析图(B)；

图9为小鼠给与博来霉素后第7天腹腔注射T4的羟脯氨酸含量直方图(C)和胶原蛋白基因表达分析图(D)；