[发明专利]一种维格列汀的制备方法

说明书

本发明涉及一种维格列汀的制备方法，包括以L‑脯氨酰胺为原料，与三聚氯氰发生脱水反应，生成(S)‑2‑氰基吡咯烷；(S)‑2‑氰基吡咯烷与氯化氢成盐反应得到中间体‑1；中间体‑1与氯乙酸在EDCI为缩合剂、HOBt为催化剂、DIEA为缚酸剂的条件下反应得到中间体‑2；中间体‑2与3‑氨基‑1‑金刚烷醇反应得到维格列汀，经过滤，浓缩，析晶，再过滤得到维格列汀粗品；后经丙酮精制得到维格列汀成品，本发明创造了一种新路线，可以降低各步骤副产物的生成，将产品中的副产物维格列汀双取代物和3‑氨基‑1‑金刚烷醇的含量降低至0.1%以下，有效提高维格列汀的产率和纯度，原料易得，条件温和，适合工业大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种维格列汀的制备方法。

背景技术

维格列汀，英文名Vildagliptin，化学名称：(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基四氢吡咯烷。是由瑞士诺华公司(Novartis)开发的一类取代的吡咯烷类化合物，是具有选择性、竞争性、可逆的二肽基酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂。该药物通过与DPP-Ⅳ结合形成DPP-Ⅳ复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1(胰高血糖素样肽-1)浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。可用来治疗2型糖尿病，无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。目前列汀类药物在我国尚处在临床应用的初始阶段，但近几年取得了突飞猛进的进展，市场应用前景广阔。维格列汀的结构如下：

现有技术中针对维格列汀的合成主要如下：

WO0034241A1公开了维格列汀的制备方法，以L-脯氨酰胺为原料，以THF为溶剂，K₂CO₃为缚酸剂，进行氯乙酰化反应，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后与TFAA经脱水氰化反应，将酰胺基转为腈，得中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，最后，以DCM为溶剂，K₂CO₃为缚酸剂，与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应，然后采用柱层析提纯，制得维格列汀，该路线方法副产物多收率低，其反应路线如下：

W02011101861中公开了以L-脯氨酰胺为原料，先经BOC保护氨基，再通过TFAA脱水，去掉BOC得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈，采用以上操作可以有效避免生成(S)-N-三氟乙酸基-2-甲酰胺基吡咯烷副产物，然后采用碳酸钾作碱，碘化钾做催化剂，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在四氢呋喃溶液中60～65℃反应5h，通过乙酸乙酯和甲醇重结晶之后得到产品，最后一步收率约为60％。在这一步最后的对接反应中，金刚烷的氮原子上的单取代产物和双取代杂质的选择性难以控制，所以需要非常苛刻的控制条件才能实现，且粗品较难实现纯化，纯化收率不到30％。

CN 104326961公开了一种制备方法：以N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，经过酰胺脱水成氰，去Fmoc-保护基团，N-氯乙酰化反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，所得中间体进一步与3-氨基-1-金刚烷醇缩合得到维格列汀粗品，重结晶后得到维格列汀精品。该方法路线长步骤多，操作复杂，具体合成路线如下：

CN 105884669 A公开了制备取代的(S)-吡咯烷-2-甲腈及维格列汀的方法，以L-脯氨酰胺为原料，与包括氯乙酰氯在内的化合物III反应，然后通过丙基磷酸酐脱水，再与金刚烷醇对接，得到维格列汀，具体路线如下：

CN 104945299解决了在维格列汀合成中用碳酸钾作为缚酸剂存在的缚酸效果差、副产物增多