[发明专利]一种Lesinurad的合成方法

说明书

本发明涉及一种Lesinurad的合成方法，该方法以1‑环丙基萘‑4基‑异硫氰酸酯(化合物7)为起始原料，与肼基甲酸甲酯进行亲核加成反应生成化合物6，化合物6在氢氧化钠的作用下环化生成化合物5，化合物5再与化合物4缩合脱除一分子卤化氢生成化合物3，化合物3经溴化后生成化合物2，最后在碱的作用下水解得到目标产物Lesinurad。本发明的制备方法简单易行，制备化合物2引入溴原子时通过化合物3的羟基进行亲核取代反应进行，避免了目标产物中α溴代羧酸杂质的产生；本申请反应产物纯度高，可达到99.5％以上；副反应少，所得目标产物收率较高，可达到96％；同时，整个制备过程中多使用的原料均无毒性，便于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体指一种Lesinurad的新合成方法。

背景技术

痛风是以单钠尿酸盐沉淀所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢絮乱和尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。Lesinured是一种促尿酸排泄口服药，可通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。Lesinurad的化学名为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS号为878672-00-5，该药物的化学结构式如下所示：

最初该化合物是由2006年Valeant合成的化合物5(RDEA806)发展而来，其合成路线如下：

不久之后，Ardea Bio发现了对治疗痛风更有效果的Lesinurad。现有Lesinurad的常规合成路线为：

该路线中在化合物3合成化合物4的时候，由于氨基没有保护会与氯乙酸甲酯发生取代反应而不可避免地产生双取代杂质，对Lesinurad的质量产生显著影响，而且化合物4到化合物的收率不到50％，成本较高。

CN201310482334.2专利报道了一种Lesinurad的合成方法，其合成路线如下：

该路线在溴化时使用了剧毒物液溴，不利于实现工业化。

因此，对于目前Lesinurad的合成方法，有待于做进一步改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种简便易行、收率高、质量好、便于工业化生产的Lesinurad的合成方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种Lesinurad的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)向有机溶剂中加入下式化合物7，然后加入肼基甲酸甲酯，加热反应，反应结束后加入水搅拌使产物析出，过滤、干燥得下式6化合物；

(2)使式6化合物在碱性溶液中加热发生环合反应，再用酸调反应液的pH至酸性，析出产物，过滤、干燥得到下式5化合物；

(3)将式5化合物溶解于有机溶剂中，再加入缚酸剂，冷却到0～10℃后滴入式4化合物反应0.5～2小时，反应结束后，依次萃取、浓缩、重晶，得下式3化合物；

其中，X为氯或溴，R为甲基、乙基或异丙基；

(4)使式3化合物在溴化试剂的作用下发生溴化反应，产物经重结晶后得到下式2化合物；

(5)化合物2在碱性溶液中发生水解，反应结束得到下式1化合物，式1化合物即为目标产物Lesinurad，