[发明专利]一种光响应型化疗药物共递送系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种光响应型化疗药物共递送系统及其制备方法。

背景技术

在癌症的化疗中，单一药物治疗往往达不到最佳的效果，基于多种药物同时给药的联合化疗(combination chemotherapy)已经成为有效的解决方案之一。肿瘤的化疗失败很大一个原因就是肿瘤细胞产生了多药耐药(MDR)效应，而联合化疗是当前克服MDR的常用方法。联合化疗通常指2种或2种以上的药物同时给药，彼此产生协同作用得到1+1>2的治疗效果。与单一药物治疗相比，联合用药可以调节细胞不同的信号通路，在降低单一药物的用量及减轻副作用的同时有效地提高抗癌活性，克服肿瘤的耐药性。除了化学药物，肿瘤抗体及抗癌基因等也可以一起递送产生协同作用。目前，联合化疗已经成为癌症治疗的普遍方案。基于脂质体，高分子载体，纳米颗粒的共递送载药系统也已有文献报导。当然也各自有不少存在的问题，比如药物的突释现象；不同药物的顺序释放等。因此，设计出合理的药物共传递系统，在降低药物对正常组织的副作用同时有效抑制肿瘤细胞增殖，提升疗效，对当前癌症的治疗具有非常重要的理论意义及实用价值。

光敏载体可以利用光响应型化合物与化疗药物共轭结合生成前药，在体内受到光刺激后吸收光子产生化学反应，重新释放出活性药物，产生细胞毒作用。

此种治疗方法可利用外源激发光的非入侵性及极佳的操控性优点，对用药部位进行精准调控。是除光动力治疗外另一种有效的光学治疗方案。但是受到光敏载体活性位点的限制，普通的单个光敏载体分子只能携带一个药物分子，传递效率比较低，并无法直接应用于多药协同递送。

发明内容

本发明的目的是提供一种光响应型化疗药物共递送系统及其制备方法。该光响应型化疗药物共递送系统利用光敏载体对化疗药物进行共价连接，制备成相应的前药，再利用光子优异的时空操控性，对给药部位直接激发，实现药物的定时、定点及顺序释放，协同作用而抑制肿瘤化疗中的MDR效应。

本发明的发明目的是由以下技术方案来实现的：

一种光响应型化疗药物共递送系统，它是含邻硝基苄基的双支化光敏载体同时搭载上不同作用机制的抗肿瘤药物，形成药物共递送系统，所述药物共递送系统的化学结构式为下述结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的任意一种：

其中，R₁和R₂为两种不同的携带羧基的化疗药物；R为亲水的OEG(n)侧链，n为自然数，1≤n≤10；

其中，R₃为携带羧基的化疗药物，R4为携带羟基或氨基的化疗药物；R为亲水的OEG(n)侧链，n为自然数，1≤n≤10；X为O或者N；

其中，R5和R6为两种不同的携带羟基的化疗药物，或者为两种不同的携带氨基的化疗药物；或者为一种携带羟基，另一种携带氨基的不同化疗药物；R为亲水的OEG(n)侧链，n为自然数，1≤n≤10；X1、X2均为O，或者X1、X2均为N，或者X1、X2中其中一个O，另一个为N。

进一步的，所述携带羧基的化疗药物为苯丁酸氮芥、美法仑、叶酸、甲氨蝶呤、阿里维A酸、倍萨罗丁和9-顺式视黄酸中的任意一种。

进一步的，所述携带羟基的化疗药物为姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、长春花碱、长春新碱、去甲长春花碱、喜树碱、10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱、康普瑞汀A4、依立替康、拓扑替康、吉西他滨、安西他滨、地西他宾、卡培他滨、曲沙他滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、米托蒽醌和阿糖胞苷中的任意一种。

进一步的，所述携带氨基的化疗药物为阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、柔红霉素、氟脲嘧啶和喃氟啶中的任意一种。

上述的光响应型化疗药物共递送系统的制备方法，包括下述步骤：

一、制备邻硝基苄基为结构单元的双支化光敏载体：

(1)将4-位卤代的邻硝基苄醇通过钯催化偶联方法制成芳基硼酸酯；

(2)将含不同聚合度的乙二醇单甲醚先在甲苯中用对甲苯磺酰氯活化；将活化后的含寡聚乙二醇的对甲苯磺酸酯溶入二甲基亚砜中，在碳酸钾存在下与邻二卤代苯酚反应，得到亲水性的二卤代苯；

(3)将亲水性的二卤代苯与芳基硼酸酯用Suzuki方法进行偶联，制备出亲水双支化的光敏载体；

二、制备两种化疗药物的共递送系统：

(1)当两种化疗药物均为携带羧基的化疗药物时，其制备方法如下：