[发明专利]一种光响应型化疗药物共递送系统及其制备方法

权利要求书

1.一种光响应型化疗药物共递送系统，其特征在于：它是以邻硝基苄基为结构单元的双支化型光敏载体同时搭载上不同作用机制的抗肿瘤药物，形成药物共递送系统，所述药物共递送系统的化学结构式为下述结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的任意一种：

其中，R₁和R₂为两种不同的携带羧基的化疗药物；R为亲水的OEG(n)侧链，n为自然数，1≤n≤10；

其中，R₃为携带羧基的化疗药物，R₄为携带羟基或氨基的化疗药物；R为亲水的OEG(n)侧链，n为自然数，1≤n≤10；X为O或者N；

其中，R₅和R₆为两种不同的携带羟基的化疗药物，或者为两种不同的携带氨基的化疗药物；或者为一种携带羟基，另一种携带氨基的不同化疗药物；R为亲水的OEG(n)侧链，n为自然数，1≤n≤10；X₁、X₂均为O，或者X₁、X₂均为N，或者X₁、X₂中其中一个O，另一个为N。

2.根据权利要求1所述的光响应型化疗药物共递送系统，其特征在于：所述携带羧基的化疗药物为苯丁酸氮芥、美法仑、叶酸、甲氨蝶呤、阿里维A酸、倍萨罗丁和9-顺式视黄酸中的任意一种。

3.根据权利要求1或2所述的光响应型化疗药物共递送系统，其特征在于：所述携带羟基的化疗药物为姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、长春花碱、长春新碱、去甲长春花碱、喜树碱、10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱、康普瑞汀A4、依立替康、拓扑替康、吉西他滨、安西他滨、地西他宾、卡培他滨、曲沙他滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、米托蒽醌和阿糖胞苷中的任意一种。

4.根据权利要求3所述的光响应型化疗药物共递送系统，其特征在于：所述携带氨基的化疗药物为阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、柔红霉素、氟脲嘧啶和喃氟啶中的任意一种。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的光响应型化疗药物共递送系统的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：

一、制备含邻硝基苄基的双支化光敏载体：

(1)将4-位卤代的邻硝基苄醇通过钯催化偶联方法制成芳基硼酸酯；

(2)将含不同聚合度的乙二醇单甲醚先在甲苯中用对甲苯磺酰氯活化；将活化后的含寡聚乙二醇的对甲苯磺酸酯溶入二甲基亚砜中，在碳酸钾存在下与邻二卤代苯酚反应，得到亲水性的二卤代苯；

(3)将亲水性的二卤代苯与芳基硼酸酯用Suzuki方法进行偶联，制备出亲水双支化的光敏载体；

二、制备两种化疗药物的共递送系统：

(1)当两种化疗药物均为携带羧基的化疗药物时，其制备方法如下：

a、将含邻硝基苄基的双支化光敏载体溶于有机相中，在缩合剂存在下，将第一种药物的羧基与邻硝基苄醇片段上的羟基进行脱水缩合，生成酯键；

b、将步骤a中的产物溶于有机相中，在缩合剂存在下，将第二种药物的羧基与另一个邻硝基苄醇片段上的羟基进行脱水缩合，得到目标产物；

(2)当两种化疗药物中一种为携带羧基的化疗药物，另一种为携带羟基或氨基的化疗药物时，其制备方法如下：

a、将含邻硝基苄基的双支化光敏载体通过苯环上的活性羟基与含羧基的化疗药物在缩合剂存在下脱水反应，制备出含一个药物分子的前药；

b、将步骤a中的产物与氯甲酸对硝基苯酯或二(对硝基苯基)碳酸酯反应，生成活性酯；

c、将步骤b中的产物活性酯与含羟基或氨基的化合物在碱催化下反应，得到目标产物；

(3)当两种化疗药物均为携带羟基的不同化疗药物，或者均为携带氨基的不同化疗药物；或者为一种携带羟基，另一种携带氨基的不同化疗药物时，其制备方法如下：

a、将含邻硝基苄基的双支化光敏载体与过量氯甲酸对硝基苯酯或二(对硝基苯基)碳酸酯反应生成双活性酯；

b、将步骤a中的产物-双活性酯依次与两种药物在碱催化下反应，制备出目标产物。

6.根据权利要求5所述的光响应型化疗药物共递送系统的制备方法，其特征在于：所述步骤一(1)中钯催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和二(乙酰丙酮)钯中的任意一种。