[发明专利]一种盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种释药平稳、服药次数少、不良反应小、矫味剂添加少、适用于儿童患者服用的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒以及制备该制剂的方法。

背景技术

克林霉素属于林可酰胺类抗生素，该类抗生素的另一成员为林可霉素。林可酰胺类抗生素虽然是抗菌药物中的小类别药物，但其在国内外均有良好的市场前景，近年来的市场报告显示，美国和日本是世界上最大的林可霉素市场，销售额约占世界市场的四分之三，而林可酰胺类抗生素在国内各大城市医院的销售额与青霉素类同列第三，在抗菌药物的总销售额中占比17％ⁱ。

克林霉素的抗菌谱与林可霉素相似，其抗菌作用为林可霉素的4～8倍，临床疗效优于林可霉素，诱发腹泻等不良反应发生率亦低于林可霉素，且具有吸收好、血药浓度高、组织分布广、不需做皮肤试验等优点，得到医护人员的青睐，在临床上已逐步取代了林可霉素ⁱ。

克林霉素的药用形式主要为盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯以及盐酸克林霉素棕榈酸酯。其中克林霉素盐酸盐制成棕榈酸酯颗粒剂，成为无苦味的水溶性剂型，口服经非特异性酯酶水解成克林霉素而发挥治疗作用。用于轻、中度细菌性感染治疗。本品掩盖了药物本身的不良口感，用药顺应性更佳，对于儿童和老年患者是一种良好的剂型ⁱ。

目前在市的用于儿科人群的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒剂原研厂家为美国辉瑞公司，其人体药代动力学试验ⁱⁱ表明其与盐酸克林霉素均在相同的时间内(1～2hⁱⁱⁱ)达到血药峰浓度，表明其在体内快速水解为克林霉素。盐酸克林霉素棕榈酸酯在儿童患者体内的平均血浆半衰期接近2h。克林霉素属于时间依赖性抗生素，其在体内到达临界浓度后，再加大浓度，杀菌作用并不增加，药物进入菌体停留时间短^iv，需要多次服药来维持抗菌效应，据此设定的给药方案为2～25mg/kg/天，分3～4次服用。

由此可见其服药次数较多，患者顺应性差。此外，尽管相较于盐酸克林霉素，其棕榈酸酯一定程度上掩盖了药物本身的不良口感，但效果不甚理想，仍然需要加入较大量的蔗糖、香精等矫味剂来调节口味，而这些矫味剂的加入不仅使得口感偏甜且略带涩感，而且对于低龄期患者适用性差。因此，开发出一种减少服药次数，减少矫味剂的添加，适用于儿童患者的盐酸克林霉素棕榈酸酯的制剂可以弥补儿科用药市场的空缺，而且也是积极响应国家鼓励开发儿科用药政策的举措。

缓控释制剂通过药物的缓慢或恒速释放获得平稳长效的血药浓度，不仅可以减少服药次数，而且可以降低剂量相关的不良反应。专利US 2004/0146556描述了一种非pH依赖性的缓释口服片剂，其核心为克林霉素和水溶性聚合物基质，外层为含致孔剂的肠溶包衣，该制剂在酸性介质(胃肠道上部)中通过致孔剂达到缓释，而药物到达胃肠道下部时，肠溶包衣溶解，核心的基质将控制药物的释放。专利WO 03053402 描述了一种零级释放的口服片剂，包含水溶性药物以及乙基纤维素的核心，制粒后，外层涂覆乙基纤维素，再经制粒或压缩成片后，涂覆疏水性聚合物的膜衣，膜衣中含有致孔剂。专利WO 03/053420描述了一种多脉冲缓释口服片剂，其一部分为速释，一部分为缓释，缓释部分为微粒，含有主成分以及具有缓释功能的聚合物包衣，如羟丙基纤维素等，包衣中含有水溶性的物质作为致孔剂，速释部分以混悬液形式涂布在缓释微粒之外，然后再以崩解剂在外层包衣。专利WO 2004/087175描述了一种颗粒压制而成的非pH依赖性缓释口服片剂，每个微粒包含有由一种亲水药物和一种粘合剂组成的中心，中心由控释聚合物(丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的季铵盐两者的共聚物)包覆，然后一种粘合-分散剂(如聚维酮或交联聚维酮之类)包裹着聚合物。可见，目前公开的克林霉素缓释口服固体制剂多为片剂或胶囊剂，不适用于儿童服用。

颗粒制剂，是适用于儿童服用的剂型，可以用于提供药物的缓释，与其他缓释制剂相比优势较明显，主要体现在：1)服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道内，提高药物生物利用度，减少或消除药物对胃肠道的刺激性；2)在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响，吸收较均匀，个体差异较小；3)释药行为是组成一个剂量的多个颗粒释药行为的总和，释药规律的重现性、一致性优于普通的片剂和胶囊剂。它可以是一种或多种具有相同或不同释放模式的药物与赋形剂颗粒的混合物，其具有多种制剂应用，既可用作粉剂来填充胶囊壳，或者本身与食物(如冰淇淋、果酱等)混合，或者配制成混悬液再服用。