[发明专利]一种利凡诺药物中间体2-氯-4-硝基苯甲酸的合成方法

说明书

一种利凡诺药物中间体2‑氯‑4‑硝基苯甲酸的合成方法，主要包括如下步骤：在反应容器中加入3mol的2‑氯‑4‑硝基‑6‑羟基‑异丙基苯，4‑6mol的N‑甲基吗啉溶液，升高溶液温度至40—46℃，控制搅拌速度170—190rpm,保持50—70min之后，加入6mol的钛酸四正丙酯，升高溶液温度至50—55℃，回流90—110min,降低溶液温度至10—15℃，析出固体，过滤，固体用烯丙胺溶液洗涤，用草酸溶液调节pH至3‑4，降低温度至5—8℃，析出晶体，过滤，用水杨酸甲酯溶液洗涤，脱水剂脱水，得成品2‑氯‑4‑硝基苯甲酸。

技术领域

本发明涉及一种利凡诺药物中间体2-氯-4-硝基苯甲酸的合成方法。

背景技术

2-氯-4-硝基苯甲酸用作医药中间体，用于生产药物利凡诺,作为药物利凡诺的中间体，也可用作消毒防腐药。但是，现有的合成方法大多采用由对硝基甲苯经氯化、氧化而得，过程比较复杂，最终收率并不很高，因此，有必要提出一种新的合成方法，这对于进一步提高产品的质量和收率，减少副产物含量具有重要的经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利凡诺药物中间体2-氯-4-硝基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：

(i)在反应容器中加入3mol的2-氯-4-硝基-6-羟基-异丙基苯，4-6mol的N-甲基吗啉溶液，升高溶液温度至40—46℃，控制搅拌速度170—190rpm,保持50—70min之后，加入6mol的钛酸四正丙酯，升高溶液温度至50—55℃，回流90—110min,降低溶液温度至10—15℃，析出固体，过滤，固体用烯丙胺溶液洗涤，用草酸溶液调节pH至3-4，降低温度至5—8℃，析出晶体，过滤，用水杨酸甲酯溶液洗涤，脱水剂脱水，得成品2-氯-4-硝基苯甲酸；其中，步骤(i)所述的N-甲基吗啉溶液质量分数为80—85％，步骤(i)所述的烯丙胺溶液质量分数为70—76％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的水杨酸甲酯溶液质量分数为90—96％，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、无水碳酸钾中的任意一种。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，缩短了反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

实例1：

在反应容器中加入3mol的2-氯-4-硝基-6-羟基-异丙基苯，4mol质量分数为80％的N-甲基吗啉溶液，升高溶液温度至40℃，控制搅拌速度170rpm,保持50min之后，加入6mol的钛酸四正丙酯，升高溶液温度至50℃，回流90min,降低溶液温度至10℃，析出固体，过滤，固体用质量分数为70％的烯丙胺溶液洗涤，用质量分数为30％草酸溶液调节pH至3，降低温度至5℃，析出晶体，过滤，用质量分数为90％水杨酸甲酯溶液洗涤，无水硫酸钙脱水剂脱水，得成品2-氯-4-硝基苯甲酸365.82g,收率91％。

实例2：

在反应容器中加入3mol的2-氯-4-硝基-6-羟基-异丙基苯，5mol质量分数为82％的N-甲基吗啉溶液，升高溶液温度至43℃，控制搅拌速度180rpm,保持60min之后，加入6mol的钛酸四正丙酯，升高溶液温度至52℃，回流100min,降低溶液温度至12℃，析出固体，过滤，固体用质量分数为73％烯丙胺溶液洗涤，用质量分数为32％草酸溶液调节pH至3.5，降低温度至6℃，析出晶体，过滤，用质量分数为93％水杨酸甲酯溶液洗涤，脱水剂脱水，得成品2-氯-4-硝基苯甲酸373.86g,收率93％。

实例3：

在反应容器中加入3mol的2-氯-4-硝基-6-羟基-异丙基苯，6mol质量分数为85％的N-甲基吗啉溶液，升高溶液温度至46℃，控制搅拌速度190rpm,保持70min之后，加入6mol的钛酸四正丙酯，升高溶液温度至55℃，回流110min,降低溶液温度至15℃，析出固体，过滤，固体用质量分数为76％烯丙胺溶液洗涤，用质量分数为35％草酸溶液调节pH至4，降低温度至8℃，析出晶体，过滤，用质量分数为96％水杨酸甲酯溶液洗涤，无水硫酸钙脱水剂脱水，得成品2-氯-4-硝基苯甲酸385.92g,收率96％。