[发明专利]非布司他改进的释放剂型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及固体制剂，其显示改善的药物从制剂中溶出的性能。另外，本发明还涉及使用本发明的固体制剂治疗某些疾病的方法。

背景技术

非布司他(Febuxostat)化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式为C₁₆H₁₆N₂O₃S，分子量为316.374，其结构式如下：

其由日本帝人公司于2004年在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧洲申请上市，目前非布司他片国内已有上市。非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶的有效的、非嘌呤的选择性抑制剂，可选择性抑制黄嘌呤氧化酶(XO)，降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，治疗痛风，其血浆蛋白结合率高达99.3％，V_d为33-66L，主要在肝中代谢成葡萄糖苷酸，少部分被氧化和以原型药物形式代谢，t_1/2为5-8小时，CL为10-20L/h。

目前已有的非布司他上市制剂仅为立即释放制剂，尚无可商购的延迟或缓释非布司他制剂，常见不良反应有痛风发作、关节痛、恶心、皮疹和肝功能紊乱。普通制剂体外释放速度迅速，具有突释效应，从而导致血药浓度上升迅速，增加了不良反应的发生率，主要副反应是在治疗中伴有痛风发作且有量效关联从而导致患者顺应性差。另一方面，非布司他的体内和体外研究表明，其主要吸收部位在小肠且长时间提供100ng/mL以上血药浓度可以发挥95％或更大的黄嘌呤氧化酶抑制作用从而减少副作用的发生。非布司他立即释放制剂Cmax较高且维持有效血药浓度(>100ng/ml)的时间较短。因此，本发明提供一种改进的非布司他的释放剂型，有效解决突释问题，降低峰浓度，延长有效血药浓度时间，降低副反应，具有良好的市场前景和应用价值。

CN103210084A及US20140357683A公开了几种非布司他的改进的释放剂型，该专利申请中公开了几种不同的非布司他微丸制剂，其共同特点为以丸芯上药工艺作为非布司他速释部分的制备方法，其速释部分微丸的释放行为与普通片相同甚至快于普通制剂。然而，为了保证药物产品的有效性和安全性，药物制剂的性能是非常重要的，例如药物在人体内的溶出性能等等。换句话说，药物产品应可以保证一定的药物溶出水平。如果药物从药物制剂中溶出太快，药物的血药浓度会快速的提高，带来副作用高的风险。

发明内容

本发明的目的是更加有效的降低患者口服非布司他后体内血药浓度的峰值(Cmax)并可以在较长时间段内维持有效血药浓度(>100ng/ml)。

本发明一方面提供了一种改进的非布司他组合物，其包含立即释放非布司他组分和在6-12小时的时间内缓慢释放药物的非布司他缓释微丸，其中立即释放非布司他组分可以是微片、颗粒或微丸的形式；非布司他缓释微丸包含含药丸芯以及包覆含药丸芯的缓释衣层。其中，组合物中非布司他的总有效量可以为10-120mg。基于组合物中非布司他总含量，立即释放非布司他组分的药物含量百分比为10-40％，缓释微丸的药物含量百分比为60-90％。

当立即释放非布司他组分为微丸形式时，所述微丸可包含含药丸芯，所述含药丸芯可包含非布司他以及药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。基于微丸的总重量，立即释放非布司他微丸中各组分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充剂20-80％，崩解剂1％-10％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-5％；优选：非布司他10-40％，填充剂30-80％，崩解剂3％-8％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-2％。

进一步地，立即释放非布司他微丸还可包含隔离衣层，用于包覆含药丸芯，其中隔离衣层包含隔离衣层材料。基于微丸的总重量，所述隔离衣层材料的重量不大于20％。

当立即释放非布司他组分为微片或颗粒形式时，其组成及含量可以与所述立即释放非布司他微丸的组成及含量相同。

所述非布司他缓释微丸的含药丸芯可包含非布司他以及药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。基于微丸的总重量，非布司他缓释微丸中各组分重量百分比可以是：非布司他5-50％，填充剂20-80％，崩解剂1％-10％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-5％；优选：非布司他10-40％，填充剂30-80％，崩解剂3％-8％，以及任选的粘合剂1-10％、润滑剂0.05-2％；更优选地，可采用立即释放非布司他微丸作为含药丸芯制备缓释微丸。