[发明专利]一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺。

背景技术

质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。雷贝拉唑钠作为第二代质子泵抑制剂其临床作用效果明显优于第一代产品。雷贝拉唑钠起效更快，抑酸效果更好，能24h持续抑酸，夜间突破短，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受基因多态性的影响

雷贝拉唑钠化学名为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。分子式C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，分子量：381.43。其结构式为：

在已报道的文献和专利工艺中，制备雷贝拉唑钠的工艺均相似，传统的生产工艺已经能够高效的获得雷贝拉唑钠，但是其产品纯度基本停留在99.5％。专利CN102584793报道的工艺中纯度达到了99.96％，单个杂质小于0.1％，但其主要通过精制雷贝拉唑钠的粗品所得，在实际生产中损失了部分雷贝拉唑钠和增加了一定的能耗，不经济。因此开发新的高品质的雷贝拉唑钠合成工艺成为工业生产面临的挑战。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺。

本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺，包括以下步骤：将雷贝拉唑缩合物溶解或悬浮于溶剂中，加入助溶剂，在室温条件下用耐有机溶剂氧化酶作为氧化剂，氧化反应制得纯度>99.9％的雷贝拉唑氧化物，雷贝拉唑氧化物与氢氧化钠成盐反应，制得纯度>99.9％的雷贝拉唑钠，助溶剂为二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。

进一步地，溶剂为水或者水的缓冲液。

进一步地，耐有机溶剂氧化酶为多酚氧化酶、辣根过氧化物酶、固定化多酚氧化酶或固定化辣根过氧化物酶。

进一步地，固定化酶的固定化方式采用大孔树脂固定化载体，或者采用反应器固定化。

进一步地，氧化酶的质量为雷贝拉唑缩合物的1～10％，优选1～5％；助溶剂的体积为溶剂的5～20％，优选5～10％。

本发明所述的方法包含硫醚的氧化和成盐的过程，但应当理解，本发明的合成方法包含了右旋及左旋高纯度雷贝拉唑钠的合成。

本发明所述的方法不针对特定的晶型，任何已报道的雷贝拉唑钠晶型都能采用此方法获得高纯度的雷贝拉唑钠。

本发明的有益效果是：通过采用耐有机溶剂氧化酶作为氧化剂，在助溶剂的存在下，有效的控制雷贝拉唑杂质总量在1％以下，优选杂质总量在0.5％以下，更优选杂质总量在0.1％以下。与现有的工艺比较，无需进一步精制，步骤简单，工艺大大简化，减少了溶剂的消耗，并且减少了废液的排放。

具体实施方式

现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

将40g雷贝拉唑缩合物投入到含有200ml水的烧瓶内，搅拌5分钟，向烧瓶内加入20ml DMSO，搅拌10分钟。在室温条件下向反应体系内加入4g多酚氧化酶，室温下搅拌12h。反应毕用3×100ml二氯甲烷萃取三次，将二氯甲烷蒸干，干燥后得雷贝拉唑氧化物34g，质量收率为85％，HPLC纯度为99.94％。

实施例2

将40g雷贝拉唑缩合物投入到含有200ml水的烧瓶内，搅拌5分钟，向烧瓶内加入10mlDMF搅拌10分钟。在室温条件下加入3g辣根过氧化物酶，室温搅拌10h，反应毕用3×100ml二氯甲烷萃取三次，将二氯甲烷蒸干，干燥后获得雷贝拉唑氧化物32g，质量收率为80％，HPLC纯度为99.92％。

实施例3

将40g雷贝拉唑缩合物投入到含有200ml水的烧瓶内，搅拌5分钟，烧瓶内加入10mlDMF搅拌10分钟。在室温条件下加入8g固定化多酚氧化酶，室温搅拌10h，过滤，固定化酶套用。用3×100ml二氯甲烷萃取三次，将二氯甲烷蒸干，干燥后获得雷贝拉唑氧化物33g，质量收率为82.5％，HPLC纯度为99.95％。

实施例4