[发明专利]一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法，属于化合物合成技术领域。

背景技术

盐酸鲁拉西酮(Lurasidone HCl，1)化学名：(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，是由日本Dainippon Sumitomo公司开发一种非典型抗精神病药物，2010年10月28日美国FDA批准上市，用于精神分裂症患者一线治疗，其商品名为Latuda。2013年7月又获批用于治疗成人双相抑郁症。鲁拉西酮(2)是盐酸鲁拉西酮的关键中间体。

鲁拉西酮(2)的合成方法文献报道不多，实用的主要分为五种。

方法一，美国专利(US 5532372A,1996-07-02)采用以4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪(3)为原料，与反式1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷在乙腈溶剂中反应经后处理得4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3a，7a)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐，再与二环[2,2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺(6)反应和柱层析制得鲁拉西酮的混旋体，鲁拉西酮的混旋体经L-酒石酸拆分得2(收率35％)。该方法中间体要分离和柱层析，拆分收率低(35％)，因而总收率低，成本高，操作复杂，不适合工业化生产。

方法二，美国专利(US20110263847A1,2011-10-27)采用以3为原料，与(1R,2R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷(4)在甲苯溶剂中碳酸钾催化下反应得4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐(5)，化合物5不经分离直接再与化合物6在碳酸钾催化下反应制得化合物2，总收率93％。该方法收率高，操作简便，但经验证收率低，这可能与碳酸钾不溶解在甲苯溶剂中有关，使得反应不完全。

方法三，化工时刊，2013,27(5),5-14公开了采用以化合物3为原料，与化合物4在DMF溶剂中碳酸钾催化下反应和后处理分离得化合物5，再与化合物6在DMF溶剂中碳酸钾催化下反应制得化合物2，总收率51％。该方法收率较低，操作复杂，不适合工业化生产。

方法四，中国医药工业杂志，2015，46(6)，556-560公开了采用以化合物3为原料，与化合物4在乙腈溶剂中碳酸钾为碱下反应和后处理分离得化合物5，再与化合物6在DMF溶剂中碳酸钾为碱下反应制得化合物2，总收率57.4％。该方法收率较低，操作复杂，溶剂回收复杂，不适合工业化生产。

方法五、中国专利(CN 102731512B)用消旋体原料1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、化合物3和化合物6为主要原料，得到鲁拉西酮的混旋体，然后经L-酒石酸拆分得化合物2(收率35％)。该方法拆分试剂消耗大，总收率低，成本高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明解决的技术问题是：提出一种提高收率和纯度，更适合于工业化生产的制备盐酸鲁拉西酮关键中间体的方法。

为了解决上述技术问题，本发明提出的技术方案是：一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法:

A、加入(1R,2R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷4、4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪3、无水碳酸钾、环糊精、甲苯，回流反应，HPLC归一化法检测原料(1R,2R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷4小于0.5％，反应结束，得含4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐5的反应液直接用于下步反应；

B、将在上含4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐5反应液中，加入二环[2,2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺6、无水碳酸钾、水，回流反应，反应结束，加水，搅拌，静止分层，油层用1％盐酸调PH＝4.5-5.5，水洗，油层减压浓缩至快干，加异丙醇重结晶，得白色固体鲁拉西酮2，含量99.5％。

优选的，所述步骤A中：化合物3和化合物4的摩尔比为0.7～1.7:1,无水碳酸钾和化合物4的摩尔比为0.8～1.2:1，环糊精和化合物4的摩尔比为0.01～0.05:1，甲苯和化合物4的摩尔比为20～30:1，步骤B中：化合物6与化合物4的摩尔比为0.7～1.7:1，无水碳酸钾和化合物4的摩尔比为0.8～1.2:1。