[发明专利]一系列基于莱啉基化合物的水溶性聚合物的制备及其作为光热试剂在生物医学的应用

说明书

本发明涉及一系列基于莱啉基化合物的水溶性聚合物的制备及其作为光热试剂在生物医学的应用。本发明通过在莱啉基化合物的酰亚胺位和“海湾”位的化学修饰，引入极性多支化或线型聚合物，使得疏水苯环骨架的水溶性大大提高，得到一系列具有水溶性、光热功能的基于莱啉基化合物的水溶性聚合物。基于莱啉基化合物吸收光能高效地转化为热能的性质，成功实现了目标产物在小鼠肿瘤的光声成像和光热试剂应用。基于莱啉基化合物的水溶性聚合物具有高生物相容性并且对小鼠脏器及血液的低毒性同时，进入肿瘤组织深处，在定向激光的辐射下，能高效地使肿瘤局部升温，达到精确高效地热疗目的，并且对其它正常组织没有明显的热伤害。

技术领域

本发明属于光热试剂技术领域，特别涉及一系列基于莱啉基化合物的水溶性聚合物的制备及其作为光热试剂在生物医学的应用。本发明是通过在莱啉基化合物的酰亚胺位和“海湾位”的化学修饰得到可用作光热试剂的基于莱啉基化合物的水溶性聚合物。

背景技术

肿瘤已经成为危害人类健康最主要的疾病之一。现阶段癌症的治疗手段主要集中在外科手术、化疗以及放疗:外科手术是快捷的治疗手段，但是由于肿瘤细胞活性没有抑制以及病灶处的物理摘除不彻底，往往伴随着高复发，无法治愈的隐患；化疗和放疗在一定程度上可以有效地抑制癌细胞的活性及复发，通常也伴随着人体正常组织的损伤以及人体免疫机能的下降。利用近红外光的生物组织穿透限制小的特点，近红外激光诱导热疗的肿瘤治疗方法正在兴起。单纯的激光诱导热疗的方式，并不能达到有效的治疗，反而引起肿瘤的爆发式的复发。光热试剂在均匀的分散到组织深处后，接受定向激光的辐射，不仅可以使光能高效地转化为热能，而且能将热能带入深层肿瘤组织，达到治疗的目的。但是无论是已经商业化的试剂，还是已经研究报道过的光热试剂，比如：ICG衍生物，卟啉及其衍生物等，都不能稳定的维持高效的光热转化过程。因此，发明一种稳定的高转化效率的光热试剂，从而达到光诊疗一体的作用，对于生物学、医学研究具有重要的学术及临床转化意义。

由于本身稳定的化学结构，莱啉类化合物具有稳定高效地荧光发射，并且作为优异的能量转化材料在光电、激光打印以及生物检测染色等领域表现了很高的光、热以及化学稳定性。但是由于莱啉类未修饰时，具有强烈的疏水性，所以如果将此高性能的材料引入到生物领域用于光热治疗，第一个亟待解决的问题就是水溶性及生物相容性。

随着光热治疗在临床的逐渐兴起，克服不稳定性，低效的新型光热试剂的设计研发是急需解决的问题。延长共轭度的莱啉类化合物继承了莱啉染料家族的高稳定性，并且可以随着共轭度增加，光热转化效率随之增加的性质。开发一系列基于莱啉基化合物，具有高稳定性和高光热转化效率的的光热试剂，用于癌症及其他疾病的光声成像和光热治疗，具有良好的临床前景。

发明内容

本发明提供了一系列基于莱啉基化合物的水溶性聚合物的制备方法，制备了一系列拓展共轭度后的莱啉染料核修饰水溶性聚合物及其衍生物，并且验证了所得到的莱啉基水溶性聚合物及其衍生物的水溶液能稳定地保持高光热转化效率的特点，在细胞水平以及小鼠水平验证了这一系列聚合物作为光热试剂展开光声成像和光热治疗方法。

本发明所述的一系列基于莱啉基化合物的水溶性聚合物，其由莱啉基化合物和一系列水溶性聚合物及其衍生物反应得到；所述的莱啉基化合物的结构式如(I)，

其中，m为重复单元数，取值范围1-4。

所述的R’为支化或未支化且具有保护性或者活化性的化学基团，选自苯衍生物基、酰胺、酯键、羟基、硫醇、羧基、卤素、胺类、不饱和烯烃、不饱和炔烃或醚中的任意至少一种。

所述的R₂＝-H或

X是N、O或者S原子中的任意一种；

R₃为支化的反应基团；

R₄是未支化的反应基团。