[发明专利]一种可生物降解的核交联含钆配合物的聚合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种可生物降解的核交联含钆配合物的聚合物及其制备方法和用途。本发明还公开了一种可生物降解的线性HPMA共聚物及其制备方法和用途。本发明可生物降解的含钆配合物的聚合物具有高的弛豫率，作为磁共振成像对比剂使用的效果优良，可降解，无毒，生物相容性好，临床应用前景良好。

技术领域

本发明涉及一种可生物降解的核交联含钆配合物的聚合物及其制备方法和用途。

背景技术

在临床实践中，影像学检查在大多数疾病的定性和定位诊断中发挥着非常重要的作用。在这些影像学检查手段中，磁共振成像作为非侵入性诊断工具具有高分辨率成像和三维软组织成像等优势，其中，对比增强磁共振成像通过对比剂可进一步增强正常组织和疾病组织之间的对比，获得清晰准确的图像。目前，DTPA-Gd、DTPA-Gd和其他钆螯合物对比剂正广泛应用于磁共振增强成像，但是这些对比剂的效果、敏感度和循环系统弛豫时间具有诸多限制，比如，这些对比剂会很快被清除而不能获得长时间的体内循环。因此，为了达到更好的效果不得不重复注射和高剂量注射，但是这种方式会导致一些不良效应。理想的对比剂，应当具有高弛豫率，还应当具有生物安全性。针对肿瘤诊断的对比剂还要求其在肿瘤部位有高聚集，实现肿瘤高靶向性等。

随着最近材料化学和纳米技术的发展，研究者们尝试将DTPA-Gd等小分子偶联或包埋到大分子系统中形成具有纳米尺寸的大分子磁共振对比剂。这些纳米尺寸的载体包括脂质体、胶束和其他聚合物，它们通过增强渗透滞留效应(EPR效应)增加弛豫效率和肿瘤聚集度。在这些材料中，纳米尺寸的聚合物能够有效克服传统对比剂的缺点，并且拥有很好的临床前景。

水解聚马来酸酐HPMA无毒，无免疫原性，能够在血液中有良好的循环。现有报道的HPMA共聚物拥有良好的生物相容性、无致免疫性、中性电荷和良好的水溶性能，通常作为肿瘤载体使用，但是其存在无法有效降解的问题，若携带钆等物质，对人体的副作用较大，可能会导致肾系统性纤维化等疾病。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种可生物降解的含钆配合物的聚合物及其制备方法和用途。

本发明首先提供了一种可生物降解的线性HPMA聚合物，它的结构式如下式(Ⅰ)：

其中，m＝57～170，n＝380～1150。

优选地，所述聚合物的结构式中，m＝100，n＝672。

优选地，所述聚合物的质量平均分子量为10～40kDa，优选为28kDa。

优选地，所述聚合物中Gd的重量百分比为4～10％，优选为6.6％。

优选地，所述聚合物的PDI<2.5，优选为1.09。

本发明还提供了一种可生物降解核交联的含钆配合物的聚合物，它的结构式如下式(Ⅱ)：

其中，m＝57～170，n＝380～1150，p＝16～50，q＝16～50；

代表如下结构(Ⅲ)(含钆配合物的pHPMA的一条单链)：

优选地，所述聚合物的结构式中，m＝100，n＝672，p＝28，q＝28。

优选地，所述聚合物的质量平均分子量为100～300kDa，优选为181kDa。

优选地，所述聚合物中Gd的重量百分比为4～10％，优选为6.1％。

优选地，所述聚合物的PDI<2.5，优选为1.95。

本发明前述线性聚合物可以按照如下方法制备，步骤如下：